噻托溴銨聯合維生素D對重度和極重度慢性阻塞性肺疾病患者的臨床研究

鄧莉萍　鄧治平　溫明超　溫有利

【摘 要】目的：探討噻托溴銨聯合維生素D治療對重度和極重度慢性阻塞性肺疾病患者生活質量、肺功能、急性加重次數的影響，并探討維生素D是否通過氧化應激途徑參與慢性阻塞性肺疾病的發病機制以及使用維生素D時間及療程。方法：選取2015年11月-2016年1月我院收治的54例重度和極重度慢性阻塞性肺疾病患者，隨機分為觀察組和對照組，2組患者均接受為期30月的追蹤隨訪，結束時間為2018年7月。觀察組33例接受維生素D聯合噻托溴銨粉吸入劑治療，對照組21例接受噻托溴銨粉吸入劑治療。分別在治療前、治療后6月、12月、30月比較兩組患者血清25-羥維生素D、鈣離子濃度、血清超氧化物歧化酶、丙二醛（MDA）濃度、肺功能程度、CAT評分，并記錄12月及30月內急性加重次數。結果：通過兩種方式的治療，患者肺功能均有一定程度改善，但觀察組肺功能改善情況（FEV1%）稍優于對照組、CAT評分下降更多，患者生活質量部分改善，1年內急性加重次數減少。結論：在重度和極重度慢性阻塞性肺疾病患者中，維生素D聯合噻托嗅胺能一定程度降低體內氧化應激水平，有助于改善患者肺功能、改善患者生活質量、減少患者急性加重的風險，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】慢性阻塞性肺疾病;維生素D;氧化應激;肺功能

【中圖分類號】R563.9【文獻標識碼】A【文章編號】1672-3783（2019）12-03--01

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床常見病，患者反復咳嗽、咳痰和呼吸困難，肺功能進行性減退，嚴重影響勞動耐力及生活質量。維生素D除了調節骨骼健康及鈣的代謝以外，大量研究證實了它還具有抗感染、調節免疫、抗增殖等作用;維生素D對呼吸系統有保護作用，能夠降低氣道炎癥免疫反應，影響肺功能[1]。本研究主要通過檢測患者血清25-羥維生素D（25（OH）D）、鈣離子水平、氧化應激水平指標SOD、MDA、檢測肺功能、并進行CAT評分，記錄30月內患者COPD急性加重次數，探討維生素D是否參與COPD患者氧化應激途徑，以及對肺功能、CAT評分、急性加重的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年11月-2016年1月于我院呼吸內科住院或者門診診斷明確的重度及極重度COPD患者54例，既往未接受過COPD規范診治，未使用過沙美特羅替卡松、布地奈德福莫特羅、噻托溴銨等長效支氣管舒張藥物和吸入激素，征得患者同意且不損害患者健康的情況下能夠定期在我院門診接受藥物治療和病情隨訪，隨機分為觀察組（33例）及對照組（21例）。排除標準：原發性或繼發性甲狀腺、甲狀旁腺疾病、 肝腎功能不全、限制性氣道疾病、肺結核、支氣管哮喘、肺栓塞、 充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、影響維生素D代謝的相關疾病及近3個月使用過含維生素D的藥物。兩組患者在年齡、性別等一般資料方面的差異無統計學意義（P >0.05）。

1.2 研究方法

觀察組接受維生素D（骨化三醇膠丸 口服0.25ug/d青島正大海爾制藥有限公司）聯合噻托溴銨粉吸入劑（18ug/d 吸入正大天晴藥業集團股份有限公司）治療，包括男性24例、女性9例，年齡（67.73±6.76）歲。對照組接受噻托溴銨粉吸入劑（18ug/d吸入）治療，包括男性15例、女性6例，年齡（69.14±7.50）歲。

1.3 觀察指標

1.3.1 血清25-羥維生素D、鈣離子水平

所有患者采集晨起空腹血3ml，離心后取其血清進行檢測。25-羥維生素D水平檢測采用我院核醫學科LIAISON-XL全自動化學發光免疫分析，試劑盒購自意大利索靈，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。鈣離子水平檢測使用我院檢驗科日立7600-020全自動化學分析儀（參考范圍2.21-2.52mmol/L）。試劑盒購自日本和光純藥WAKO公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.2 SOD、MDA濃度測定

所有患者采集晨起空腹血3ml，4小時內離心取其血清置于-70℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測SOD濃度，采用比色法檢測MDA濃度。實驗試劑盒購買于南京建成生物工程研究所，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.3 肺功能檢查

我科專門從事肺功能檢測人員對受試者進行肺功能檢測，檢測方法：受試者取坐位，靜息15分鐘，夾住鼻子，經口呼吸并確保檢測全程不漏氣，按操作人員口令用力呼氣，根據曲線讀取第1秒用力呼氣容積（FEV1）、 用力肺活量（FVC），休息10min再次檢測，取平均值，比較兩組 FEV1/FVC%及FEV1占預計值百分比（FEV1%）。

1.3.4 CAT評分及記錄

30個月中急性加重次數 CAT評分采用CAT中文問卷對COPD患者健康狀況進行評估，量表內容包括：咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯是否有氣促感覺、在家活動情況、離家外出信心程度、睡眠和精力8個問題。CAT的分值范圍為0～40分，0～10分評為輕微影響，11～20分為中等影響，21～30分為嚴重影響，31～40分為非常嚴重影響。問卷均由患者本人獨立完成并當場收回。急性加重是指咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時加重或者痰量增多、咯黃濃痰，需要改變用藥方案。

1.4 統計學方法：計量資料采用均數±標準差（x ± s）表示;采用SPSS21.0統計軟件分析資料，計量資料間的比較采用t檢驗;分類變量資料間的比較采用卡方檢驗;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組25（OH）D、鈣離子濃度比較

2.2 SOD/MDA濃度測定

2.3 肺功能測定

2.4 CAT評分及一年中急性加重次數

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD，簡稱慢性阻塞性肺疾病）是一種具有氣流受限特征的可預防可治療疾病，正在成為最主要的致殘及死亡原因之一。2012年有超過300萬的患者死于慢性阻塞性肺疾病，占全球死亡人數的6%[2]，我國40歲以上人群的患病率高達8.2%，預計到2020年，COPD會成為全球第三大死亡原因。COPD發病機制十分復雜，目前認為，關于COPD的發病機制主要包括三個方面：1）氣道、肺血管、肺實質的慢性炎癥;2）蛋白酶/抗蛋白酶失衡;3）氧化應激。肺臟處于一個高氧環境，而且擁有巨大的表面積和充足的血液供應，容易發生氧化應激介導的組織損傷，除了直接損傷氣道和肺組織，還可導致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，促進炎癥反應，在慢性阻塞性肺疾病的發病和發展中起重要作用。慢性阻塞性肺疾病患者氣道和肺部中的炎性細胞及炎癥因子，在活性氧增加情況下可導致炎癥細胞大量集聚，促炎基因表達增加，進一步引起活性氧增多，導致惡性循環，從而破壞肺泡彈性纖維，誘發肺氣腫形成。各種抗氧化酶從不同角度協助清除體內的活性氧，在抗氧化過程中起著不同的作用，通常測定血液中SOD、GSH-Px和CAT的量及活性來反映機體抗氧化能力，而MDA的高低又間接反應了機體細胞受自由基攻擊的嚴重程度。

有報道提示維生素D也可以作為抗氧化劑保護內皮細胞對氧化應激的影響，通過維生素D的干預，能有效抑制脂多糖誘導的腎小管上皮細胞的氧化應激而起到保護作用，小鼠缺乏活性維生素D時，皮膚活性氧自由基（ROS）水平顯著增高，過氧化代謝產物丙二醛（MDA）顯著增高，且抗氧化酶及表達及活性均降低，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）活性均明顯降低.Dong等[3]發現，鈣三醇（主要成分為維生素D）可降低ROS水平，增強高血壓患者腎動脈內皮舒張反應，改善血管內皮功能。據上述，維生素D參與了體內氧化與抗氧化過程，但是否參與了慢性阻塞性肺疾病病理生理過程中的氧化應激途徑，未見相關報道。本試驗中通過外源性補充維生素D，檢測發現血清25（OH）D水平可見明顯升高，尤其12月后達到峰值;而超氧化物歧化酶SOD濃度以及膜過氧化產物丙二醛MDA濃度水平變化并不太顯著，但隨著時間推移逐漸增高，SOD值逐漸增高，在30月達到峰值，MAD值亦最低;而對照組無此變化，說明維生素D在體內參與氧化/抗氧化途徑，外源性補充維生素D能提高COPD患者抵抗氧化應激的能力，減輕氧化應激所致的肺部損傷，間接說明維生素D參與了COPD氧化應激這一發病機制。補充維生素D可以提高抗氧化的能力，但治療時間相對較長。

維生素D對肺功能影響在上述實驗中存在不一致性，而本實驗再次證實了補充維生素D對肺功能的影響發揮著積極的作用，可以提高FEV1。雖然從實驗中可以看出單純吸入噻托溴銨對肺功能的改善也是有積極作用，但補充維生素D以后肺功能的改善更加顯著，患者的生活質量有明顯提高，急性加重的次數明顯減少。然而同時有研究表明[4]，維生素D缺乏時，可導致肺部防御能力減弱，炎癥因子及炎癥吸收聚集釋放增多，感染機會增加，補充維生素D具有預防上呼吸道感染作用;所以患者急性加重次數的減少歸因于感染次數的減少還是氧化應激水平的減低我們不得而知，這需要進一步探討，但無論是通過哪種途徑，外源性補充維生素D均是有益的。

綜上所述，雖然慢性阻塞性肺疾病診治指南推薦噻托溴銨作為重度和極重度COPD的一線治療，但對維生素D缺乏的重度和極重度COPD患者，聯合外源性補充維生素D能更好的改善患者肺功能、提高患者生活治療、減少急性加重頻率，有良好的臨床價值和應用前景。

參考文獻：

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慢性阻塞性肺疾病急性加重診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）[J]國際呼吸雜志，2017，37，（14）：1041-1057.

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