抗高血壓藥物的男性生殖風險

秦博，陳誠，黃銀，閻鴻焰，張靈，楊勇

(1.電子科技大學醫學院，個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 611731；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部，成都 610072)

心血管疾病是全球病死率最高的疾病之一，高血壓是心血管疾病的重要危險因素[1]，我國高血壓患者越來越年輕化，而長期服用抗高血壓藥物可能存在一定生殖風險，因此抗高血壓藥物相關的男性生殖風險需要受到更多重視。美國食品藥品管理局(FDA)在《關于生殖與發育毒性的工業指南》中定義了男性生殖毒性，包括：生殖器官的損害、配子成熟和釋放、內分泌激素水平的改變、精子參數的改變、異常的交配行為和生育能力的全面降低[2]。藥物的不規范使用，可能對男性生殖造成不良影響，阻礙夫婦的生育計劃，甚至導致不必要的輔助生殖技術的使用[3]。文獻研究表明，大部分抗高血壓藥物均對男性生殖功能有影響。因此，在藥物使用過程中，選擇對生殖功能影響較小的藥物，做好患者教育和心理疏導工作，不僅可以避免藥物的男性生殖風險，更能在一定程度上改善患者的依從性，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

以PubMed、Web of Science、EMbase、Scopus、中國知網(CNKI)、維普中文期刊數據庫(VIP)和萬方數據庫(WanfangData)為數據源，計算機檢索建庫以來至2017年12月公開發表的有關抗高血壓藥物男性生殖風險的研究，中文檢索詞包括“抗高血壓藥物”“β受體阻斷藥”“利尿藥”“ACEI”“ARB”“男性生殖”“性功能障礙”“精子”等，英文檢索詞包括“antihypertensive ”“β-blocker”“diuretics”“ACEI”“ARB”“Male reproductive”“Sexual dysfunction”“sperm”等。共檢索到英文文獻43篇，中文文獻5篇，檢索文獻中沒有納入到參考文獻中的、不計入納入研究的文獻。對檢索到的文章通過閱讀題目和摘要確定是否納入研究，手工檢索納入文章中的重要參考文獻作為補充，概述抗高血壓藥物對男性生殖功能的影響及機制。

2 抗高血壓藥物的男性生殖風險

2.1β受體阻斷藥 β受體阻斷藥能輕微增加男性勃起功能障礙的發生率[4]，這種不良反應與藥物劑量和β受體阻斷藥的選擇性有關[5]，具有心臟β受體選擇性的藥物對男性性功能的影響較小[6]。β受體阻斷藥引起男性性功能障礙的機制可能為：①抑制交感神經，減少陰莖血流量[3]；②降低男性體內的雄激素水平[7-8]；③β受體被阻斷后引起外周α受體相對增強[9]，導致血管收縮，陰莖血供減少等。

β受體阻斷藥能干擾精子的運動，脂溶性越強的β受體阻斷藥可能對精子運動性的干擾越大[10]。表1中列出了目前文獻中已有的關于β受體阻斷藥男性生殖風險的研究。β受體阻斷藥引起生殖風險的具體機制可能與以下因素有關：①β受體阻斷藥的膜穩定作用[11-12]；②局部表面麻醉作用[9]；③降低細胞內cAMP的含量[13]；④抗氧化應激[13]；⑤降低睪丸激素[3]等。

β受體阻斷藥的體外殺精作用曾被嘗試用于作為女性外用避孕藥，但目前缺乏臨床試驗證實β受體阻斷藥體內對男性精子的影響。一般認為口服β受體阻斷藥后，精液中藥物濃度不會達到抑制精子活力的水平，但考慮到其對男性性功能的影響，不推薦將β受體阻斷藥作為育齡期男性抗高血壓藥物的首選。

2.2利尿藥 利尿藥是導致性功能障礙發生率最高的一類抗高血壓藥物，主要機制可能是：①影響交感神經系統，干擾兒茶酚胺的合成[3]；②降低血容量，減少陰莖的血流灌注[3]；③降低體內雄激素水平[18]等。

2.2.1噻嗪類利尿藥 據報道[19]，氫氯噻嗪常見性不良反應包括：性欲降低、勃起功能障礙和精子數下降。OPIE[20]提出，小劑量噻嗪類藥物使性功能障礙發生率升高2倍，大劑量時能升至4倍。作用機制可能與低血容量、低鉀血癥和血糖升高有關[21]，也可能直接通過影響陰莖血管平滑肌或干擾兒茶酚胺的作用而介導[3]。一項臨床研究資料顯示[22]，使用氫氯噻嗪的患者，血清睪酮和促黃體生成素濃度降低，這種改變可逆，提示其可能抑制睪丸間質細胞對睪酮的分泌及合成。與之矛盾的是，劉培君等[21]的研究表明，噻嗪類藥物對睪酮水平無顯著影響(P>0.05)。同時，一項動物實驗[17]結果顯示，氫氯噻嗪能增加睪酮水平，且單獨使用噻嗪類利尿藥降壓會增加性功能障礙的發生率。由于現有報道相互矛盾，噻嗪類藥物對睪酮水平的影響還需進一步研究。噻嗪類藥物能使大鼠受孕率輕微降低，但缺少臨床研究數據。鑒于其對性功能的影響，不推薦用于育齡期男性的抗高血壓治療。

表1 β受體阻斷藥及其所致男性生殖風險

2.2.2螺內酯 螺內酯是醛甾酮受體競爭性抑制藥，常用于治療伴醛甾酮升高的頑固性高血壓。螺內酯具有類孕酮結構，能抑制C17羥基化，減少睪酮合成，增加睪酮向雌激素的轉化，其代謝物能競爭性削弱雙氫睪酮與雄激素受體結合[17，21]，具有很強的抗雄激素活性。長期大劑量用藥可致男性乳房發育、性欲下降和性功能障礙[23]。

WONG等[24]給予大鼠螺內酯后，觀察到附睪質量增加，附睪中鉀和精子濃度下降，但精子活力和生育能力不變。JENKINS等[25]發現螺內酯對附睪或其他取樣區域的鉀離子濃度無影響。精子濃度的降低可能因為液體體積增加后導致濃度下降。研究結果差異提示，精子對干擾電解質和水的藥物具有較強的耐受力，精子活力不受藥物影響。但更多的研究表明，螺內酯可能引起男性性欲低下、性功能障礙和精液質量下降[3，18，22]，從而對生育能力造成不利影響。

依普利酮是新一代醛甾酮受體拮抗藥，對雄激素和孕酮受體親和力更低。一項多中心、隨機、雙盲的平行設計試驗證實，雖然螺內酯降壓作用更強，但依普利酮的性不良反應發生率比螺內酯低得多，可以作為育齡期伴醛甾酮升高的頑固性高血壓患者的替代藥物[2]。

2.3血藥緊張素轉化酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor antoganist,ARB) 腎素血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)與男性生殖功能密切相關[26-27]。ACEI和ARB通過作用于RAS系統達到降壓作用。研究表明，ACEI和ARB不增加男性性功能障礙發生，甚至具有改善作用[3，17，27]，這可能是由于ACEI 能釋放一氧化氮(NO)，舒張血管，改善陰莖海綿體灌注；同時，ACEI 和 ARB能通過阻斷血管緊張素Ⅱ生成，抑制其引起的陰莖血管膠原組織增殖和血管管腔變窄。ACEI類藥物對男性生殖系統的影響見表2。

目前對ACEI和ARB類藥物的男性生殖風險研究數據有限，已有的證據表明，其造成的生殖風險較小，且對男性性功能無影響或有正向作用[17]。雖然卡托普利的動物實驗和人類精子體外實驗結果存在矛盾，但在一項人類隨機雙盲對照實驗中，口服卡托普利的患者精子密度顯著改善[28]。動物實驗則提示，依那普利可能對精子有保護作用[31，35-36]。

2.4鈣通道阻滯藥

2.4.1鈣通道阻滯藥的男性生殖風險 鈣通道阻滯藥與男性性功能的發生沒有相關性，甚至可能有正面影響[37]。鈣離子對精子的運動性和胚胎植入前的發育具有重要意義。鈣通道阻滯藥可能的男性生殖風險見表3。

硝苯地平可能比維拉帕米對精子功能的不良影響更大[38]，但這些影響可逆。現有的研究仍存在很多矛盾的結論，需進一步研究。

2.4.2鈣通道阻滯藥對男性生殖功能影響的機制 硝苯地平不改變睪酮水平，其損傷大鼠性腺的作用不依賴于垂體-性腺軸[41，45]。鈣通道阻滯藥的抗生育作用機制可能為：①氧化應激[46-47]，降低過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽酶的活性，升高丙二醛，顯著增加氧化應激水平；②脂質代謝[38]，進入精子質膜，改變分子填料，降低膽固醇在獲能條件下離開精子漿膜的速率，精子一旦充滿膽固醇，就會喪失其生育能力。③降低甘露糖受體表達[43]，抑制精子頂體反應等。

表2 ACEI類藥物及其所致男性生殖風險

表3 鈣通道阻滯藥及其所致男性生殖風險

3 結束語

抗高血壓藥物在育齡期男性中的使用越來越普遍，同時抗高血壓藥物對男性生殖功能的影響也引起廣泛關注。臨床選擇抗高血壓藥物時，不僅需要考慮藥物療效，更要注意藥物對男性生育能力的影響。

現有資料表明，β受體阻斷藥和利尿藥與男性性功能障礙的發生有一定相關性[1-2]，ACEI、ARB和鈣通道阻滯藥對男性性功能影響較小，甚至有正面影響[35]。

4類常用抗高血壓藥物均在體外實驗或動物實驗中表現出對精子質量有程度不一的影響，但是對于人體內用藥風險證據較少?？ㄍ衅绽鸵滥瞧绽芨纳凭淤|量參數，推薦育齡期高血壓患者優先選擇使用，發生不可耐受的不良反應時可以換用ARB類藥物，如奧美沙坦[48]。β受體阻斷藥、利尿藥和鈣通道阻滯藥在體外和動物實驗中顯示對精子質量有一定負面影響，但缺乏進一步臨床研究。β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥對生殖功能的不利影響可在停藥一段時間后恢復，將來有望進一步研究其作為可逆性男性避孕藥的潛力。

在為育齡期男性選擇降壓藥物時，建議醫生或藥師充分告知不同降壓藥物對其生育功能的影響，并且在出現生殖問題時，應該考慮到藥物的可能影響。目前報道的抗高血壓藥物大部分是基于動物實驗對男性精子數量和活動性的影響，筆者未見胎兒致畸的報道，所以認為使用抗高血壓藥對胎兒安全。目前對抗高血壓藥物的男性生殖風險的相關研究多局限于動物研究和體外研究，且研究結果存在一些矛盾結論，尚需要長期和大規模臨床研究數據。