正確認識聯合用藥治療耐藥菌感染

喻瑋，肖永紅

(1.浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗室，感染性疾病診治協同創新中心，杭州 310003；2.浙江省人民醫院, 杭州醫學院附屬人民醫院感染病科，杭州 310003)

世界衛生組織(WHO)發布的最新全球抗微生物監測系統數據顯示，在22個國家50萬例細菌感染的人口中，細菌耐藥現象廣泛存在[1]，但新型抗菌藥物的研發卻進展緩慢。為解決泛耐藥菌臨床治療的棘手問題，抗菌藥物聯合應用引起關注。

抗菌藥物聯合應用的目的是增強療效，擴大抗菌譜，減少耐藥發生，減少藥物不良反應。然而，不合理的聯合用藥不僅不能達到上述目的，反而導致不良反應發生率增加，易導致二重感染，誘導細菌耐藥，延誤診斷和治療等不良后果。目前，臨床抗菌藥物聯合用藥日益增多，但由于缺乏全面的科學研究，且體外聯合藥敏試驗方法與體內狀況存在較大差異，導致聯合用藥缺乏高質量的循證醫學證據，且不同聯合給藥方案也給臨床醫生的選擇造成困擾。因此，筆者在本文主要就目前抗菌藥物聯合用藥治療泛耐藥菌感染進行客觀分析，以期為臨床治療耐藥菌感染提供參考。

1 聯合用藥指征

藥物-藥物相互作用(drug-drug interactions，DDIs)是指一種藥物對另一種藥物產生藥動學或藥效學影響，進而改變單種藥物的預期效果。DDIs作用加強包括療效提高和毒性增加，作用減弱包括療效降低和毒性減少[2]。因此，抗菌藥物聯合使用應權衡利弊，明確用藥指征，當感染可用單一抗菌藥物有效控制時，無需進行聯合用藥。然而，以下幾種情況下可考慮經驗性聯合應用抗菌藥物，之后再根據病原學結果調整針對性用藥[3-4]：①病原菌尚未查明的嚴重感染，特別是嚴重的膿毒癥，尤其對于中性粒細胞減少癥的患者和具有感染多重耐藥菌風險的患者；②單一抗菌藥物不能控制的嚴重混合感染、多重耐藥菌或泛耐藥菌感染；③需長療程治療，但病原菌易對某些抗菌藥物產生耐藥性的感染，或病原菌含有不同生長特點的菌群，需要應用不同抗菌機制的藥物聯合使用；④毒性較大的抗菌藥物，聯合用藥時劑量可適當減少，但需有臨床資料證明其同樣有效。

2 聯合用藥的影響因素

抗菌藥物DDIs包括藥動學、藥效學和藥劑學3個方面。藥動學影響主要包括藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄；藥效學包括協同、相加、無關、拮抗4種作用；藥劑學主要包括物理和化學相互作用。

體外抗菌藥物聯合應用的評價方法主要包括棋盤稀釋法、時間-殺菌曲線、E-test法、中空纖維柱模型等，但聯合給藥劑量、菌株、培養條件等都會對結果產生不同影響。值得注意的是，抗菌藥物選擇壓力的強度會影響細菌進化的演變。研究表明，即使是較弱的選擇壓力也可能導致高水平耐藥發生[5]。

由于宿主存在免疫系統，與體外實驗相比，抗菌藥物在體內發揮活性時，其抗菌機制往往更復雜[6]。不僅直接作用于病原微生物，還可觸發體液及細胞免疫反應，參與免疫調節，抑制參與免疫逃避的細菌毒力因子和減少炎癥反應[7]。同時，在臨床抗菌藥物聯合使用過程中，除抗菌藥物本身相互作用外，還受到患者病情嚴重程度、實驗室檢查可靠度等多種因素影響(圖1)。因此，臨床醫師不僅需要了解體外及動物實驗結果，也需結合臨床實際情況選用聯合給藥方案。

圖1 抗菌藥物藥效學影響因素

Fig.1Influencingfactorsofthepharmacodynamicsofantibiotics

有研究將抗菌藥物分為殺菌劑及抑菌劑，其中殺菌劑包括氨基苷類、β-內酰胺類、喹諾酮類、糖肽類、脂肽類、硝基咪唑類和硝基呋喃類；抑菌劑包括甘氨酰環素類、林可酰胺類、大環內酯類、唑烷酮類、鏈霉素類、磺胺類[8]。有研究據此進行抗菌藥物聯用推薦(圖2)[9]，然而，并沒有臨床證據支持殺菌劑及抑菌劑的概念。NEMETH等[10]通過薈萃分析發現，在腹部感染、皮膚和軟組織感染及肺炎感染患者中，使用抑菌劑及殺菌劑概念來預測評估抗菌藥物的療效非常有限。近年來有學者提出了基于藥動學/藥效學(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)理論的抗菌藥物合理使用，該理論在平衡策略性給藥與毒性風險中發揮了重要作用。因此，在聯合給藥中，需要綜合考慮兩藥聯合后藥物在體內的PK特點以及聯合給藥后是否能到達目標PK/PD參數，充分做到優化合理給藥。

圖2 抗菌藥物聯合用藥方案

抗菌藥物藥效學受宿主因素、抗菌藥物及病原菌三種因素影響，三者之間也可發生相關影響。

3 臨床常見泛耐藥菌感染的聯合用藥方案

3.1多重耐藥腸桿菌科細菌感染 碳青霉烯類耐藥腸桿菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE)在全球范圍內流行，由于CRE呈多重耐藥，且患者病死率高，給臨床治療造成了嚴重威脅[11]。WHO把CRE列為需要優先開發治療藥物的耐藥菌之一[12]。

在CRE臨床治療過程中，抗菌藥物不合理使用的風險極高。雖然一些新型抗菌藥物，如頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦、氨曲南/阿維巴坦和頭孢地爾治療CRE有效，但目前很多國家仍未上市。因此，抗菌藥物聯合使用仍是治療CRE感染的主要手段?，F有聯合治療方案主要分為兩類，一是以碳青霉烯類為基礎的聯合治療；另一類是以非碳青霉烯類為基礎的聯合治療，多數研究推薦粘菌素聯合替加環素、氨基苷類或磷霉素，以及磷霉素聯合氨基苷類[13-15]。

體外兩藥聯合方案較多，不同聯合方案對于不同酶型的不同菌種所產生的協同效應存在差異[16]。DUNDAR等[17]通過棋盤法評價亞胺培南-粘菌素、亞胺培南-替加環素、替加環素-粘菌素對CRE的協同效果，發現替加環素-粘菌素對耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的協同率達70%，而對耐碳青霉烯大腸埃希菌，則亞胺培南-粘菌素的協同效果最佳，協同率達75%。值得注意的是，BAND等[18]通過動物感染模型發現粘菌素由于存在異質性耐藥，可導致治療失敗。目前臨床檢驗并未常規檢測粘菌素的異質性耐藥，因此，當臨床醫師把粘菌素作為CRE治療的“最后防線”時，需要警惕治療失敗的可能性。

TUMBARELLO等[19]通過Meta分析發現，聯合給藥后患者死亡率明顯低于單藥(分別為34%和54%)，且對碳青霉烯類抗菌藥最低抑菌濃度(minum inhibitory concentration,MIC)<8 mg·L-1的產KPC酶肺炎克雷伯菌，聯合碳青霉烯類抗菌藥物的生存率有所增加。因此，多項研究建議當碳青霉烯類抗菌藥物MIC<4 mg·L-1時，給予以碳青霉烯類為基礎的聯合治療[20]，包括碳青霉烯類抗菌藥物聯合粘菌素或替加環素，甚至三藥聯合。Cochrane一項研究指出，廣譜β-內酰胺類聯合氨基苷類抗菌藥物并不能降低革蘭陰性菌敗血癥的總死亡率，且不良事件發生率有所增加，因此，不推薦此聯合給藥方案用于治療CRE[21]。并且在以非碳青霉烯類為基礎的聯合治療中，需考慮粘菌素、磷霉素單藥容易誘導耐藥，且粘菌素存在異質性耐藥的可能，盡量使用聯合給藥。而使用替加環素仍存在爭議，對于敗血癥及重癥感染患者，需要結合臨床表現調整給藥劑量。

3.2耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染 在過去的幾十年里，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)的新克隆已出現散發流行，與院內MRSA不同，新型克隆復合體可感染社區人群，且常無特殊誘發因素[22]。目前萬古霉素仍是治療MRSA的首選藥物，但最近也有關于萬古霉素治療失敗的報道，甚至是對萬古霉素敏感的MRSA感染[23-24]。2002年，耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin-resistantS.aureus,VRSA)首次在美國被報道。為應對MRSA對萬古霉素的敏感性減低，美國抗感染學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)于2011年制定了MRSA感染指南[25]。其中，對于大多數MRSA菌血癥病例，推薦使用萬古霉素或達托霉素[26]。另有一些研究評估了頭孢洛林、利奈唑胺和喹奴普汀/達福普汀作為替代治療方案的效果，但目前未批準用于MRSA菌血癥[26]。

針對MRSA的聯合治療目前仍處于探索階段。在體外實驗中，SHAFIQ等[27]證實，達托霉素聯合頭孢洛林對于達托霉素不敏感的MRSA體外仍有殺菌作用。DHAND等[28]通過病例研究發現達托霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物可成功治療持續性MRSA菌血癥。而DAVIS等[29]也通過比較萬古霉素聯合氟氯西林與萬古霉素單藥治療MRSA菌血癥發現，聯合給藥可減少菌血癥持續時間。值得注意的是，對于人工瓣膜患者，建議萬古霉素短期聯合慶大霉素或利福平[25]。而對于MRSA菌血癥無人工瓣膜置入患者，目前臨床實驗發現萬古霉素與慶大霉素或利福平聯用后并未明顯改善臨床結局，且有增加腎毒性及藥物不良反應風險[30-31]。因此，對于病情危重的患者，考慮減少MRSA菌血癥持續時間時，可考慮使用萬古霉素或達托霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物。

3.3多重耐藥鮑曼不動桿菌感染 近十年來，不動桿菌分離率上升明顯，其中以鮑曼不動桿菌最常見，且多重耐藥與泛耐藥不動桿菌也越來越常見[32]。部分國家耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌檢出率已高達90%[33]。

對于泛耐藥鮑曼不動桿菌感染，目前國際上推薦用于治療的藥物包括粘菌素、舒巴坦、替加環素及部分氨基苷類抗菌藥物。其中粘菌素被認為是治療鮑曼不動桿菌感染的“最后防線”[34]。盡管粘菌素對鮑曼不動桿菌具有較高敏感性，但由于異質性耐藥常影響治療效果[35]。目前β-內酰胺類和β-內酰胺酶抑制劑的最新組合(頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、美羅培南/法硼巴坦、亞胺培南/瑞來巴坦)及新型氨基苷類抗菌藥物普拉米星對部分碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌具有抗菌活性，但目前尚缺乏針對此類新型藥物的聯合給藥試驗數據。

《中國鮑曼不動桿菌感染診治和防控專家共識》推薦鮑曼不動桿菌的聯合給藥方案包括以舒巴坦為基礎的兩藥聯合及三藥聯合(舒巴坦+多西環素+碳青霉烯)[36]。有研究認為高劑量氨芐西林/舒巴坦(24/12 g)對于治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的呼吸機相關性肺炎具有較好臨床和微生物療效[37-38]。目前尚無臨床證據證明針對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的聯合用藥較單藥可減少耐藥發生及改善臨床預后，但聯合給藥的微生物清除率較單藥增加[39]。

在體外研究或動物研究中證實，對多重耐藥或泛耐藥的鮑曼不動桿菌具有良好抗菌效果的聯合給藥方案包括碳青霉烯類+粘菌素、替加環素+粘菌素、萬古霉素+粘菌素、米諾環素+粘菌素、美羅培南+磷霉素+粘菌素、粘菌素+利福平等[40-44]。然而，并沒有充足的臨床研究數據進一步證實。在一項納入210例僅對粘菌素敏感的不動桿菌感染的多中心臨床實驗中，通過隨機將患者分配到粘菌素單藥組及粘菌素聯合利福平治療組，發現兩藥聯合后并未明顯降低死亡率，但兩藥聯合后增加了微生物清除率(44.8% VS 60.6%)[45]。另外多項Meta分析研究發現，對于成人多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，粘菌素與氨芐西林/舒巴坦及替加環素的臨床治愈效果差異無統計學意義，且腎毒性發生率明顯增加，但以粘菌素為基礎的聯合治療，特別是與舒巴坦聯合，微生物清除率增加，且腎毒性發生率降低[39,46]。因此，對于對粘菌素敏感但對其他藥物耐藥的鮑曼不動桿菌感染患者，靜脈給予基于粘菌素的聯合給藥方案仍是一種有效的選擇。

替加環素推薦治療劑量由于藥動學特征限制難以達到理想的抗菌效果，且對于呼吸機相關性肺炎患者，替加環素的死亡率更高[47-49]。因此，當有其他有效抗菌藥物可供選擇或鮑曼不動桿菌菌血癥時，不推薦使用替加環素。此外，在臨床選擇經驗性治療時，需考慮既往不動桿菌定植和感染情況，以及近期使用抗菌藥物，動態監測藥物敏感性變化，及時調整用藥方案。

3.4多重耐藥銅綠假單胞菌感染 銅綠假單胞菌在我國臨床分離率有所增加，目前已成為臨床分離的第二位革蘭陰性菌，并以重癥監護病房最為常見，且多重耐藥及泛耐藥較為常見，其固有耐藥和獲得性耐藥限制了抗菌藥物的選擇[32]。有研究證實，有效抗菌藥物延遲使用會增加患者死亡率[50]。但銅綠假單胞菌所致的嚴重感染究竟是采用聯合治療還是單藥治療目前仍存在爭議。通常僅在已知或疑似銅綠假單胞菌引起的膿毒癥和嚴重感染，且相應死亡率較高或耐藥風險較高時，采用經驗性聯合給藥治療。然而，既往研究并未發現聯合用藥可明顯改善患者死亡率[51]。

最新研究證實，4種新型抗菌藥物(頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢地爾、亞胺培南/瑞來巴坦)對多重耐藥銅綠假單胞菌具有較好的抗菌活性，但也有耐藥菌的報道[52]，因此目前迫切需要針對新型抗菌藥物對銅綠假單胞菌感染預后真正影響進行評價的臨床試驗。

聯合給藥的最大益處在于經驗性治療過程中增加了選擇有效藥物的可能性，并不是確定在治療期間可以防止耐藥發生[53]。體外實驗證實對多重耐藥銅綠假單胞菌兩藥聯合后抗菌活性增強的方案有：替卡西林+妥布霉素+利福平、亞胺培南+妥布霉素、粘菌素+利福平、氟喹諾酮類+頭孢他啶/頭孢吡肟、粘菌素+妥布霉素、克拉霉素+妥布霉素、粘菌素+利福平、磷霉素+碳青霉烯類等[54-56]。YAMAGISHI等[57]使用棋盤法評價了24種聯合給藥方案對15株多重耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性，并通過動物實驗證實粘菌素聯合氨曲南的抗菌活性最佳。目前臨床研究較多關注肺囊性纖維化患者感染銅綠假單胞菌。研究證實，吸入妥布霉素聯合口服環丙沙星與吸入粘菌素聯合口服環丙沙星相比，病原微生物清除率并無明顯差異[58]。目前尚缺乏聯合治療對多重耐藥銅綠假單胞菌感染的前瞻性臨床研究。

結合目前有限的數據，對于重癥感染患者，在權衡早期使用有效抗菌藥物和減少耐藥性篩選風險后，推薦早期使用聯合給藥方案。一般而言，在無禁忌證的情況下，通常使用抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類(哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟或碳青霉烯類)聯合氨基苷類。但當患者腎功能不全或當地醫療機構耐氨基苷類銅綠假單胞菌比例較高時，可考慮抗銅綠假單胞菌β-內酰胺類聯合氟喹諾酮類[59]。近年來，以粘菌素為基礎的聯合給藥方案使用率增加，但在臨床使用過程中，由于美國和歐洲的劑型不同，需要注意不同的推薦劑量[53,60]。

3.5耐萬古霉素腸球菌感染 近年來，由于各種侵入性操作、長期廣譜抗菌藥物廣泛使用以及免疫抑制劑使用增加等因素，院內腸球菌感染率不斷升高。2014年，我國腸球菌檢出率8.7%，是僅次于葡萄球菌的第二位院內感染革蘭陽性菌[61]。有報道指出，腸球菌血流感染患者的死亡率高達43%[62]。其中，菌血癥患者感染性心內膜炎發生率8%～32%，可能與腸球菌逃避宿主防御有關[63]。

YIM等[64]報道，約35.5%醫院獲得性腸球菌對萬古霉素耐藥。目前治療萬古霉素耐藥腸球菌感染的選擇有限，主要包括利奈唑胺、喹奴普汀/達福普汀、替加環素、達托霉素，以及近期上市的泰地唑胺和奧利萬星，然而，腸球菌對這些藥物的耐藥性也有報道，因此，最佳治療方案尚不明確。

美國心臟協會對于腸球菌性心內膜炎推薦聯合給藥[65]。目前體外及動物實驗基于敏感性的聯合給藥方案包括：達托霉素+慶大霉素或鏈霉素或氨芐西林或者頭孢洛林、達托霉素+替加環素、達托霉素+慶大霉素+利福平、氨芐西林+喹奴普汀/達福普汀、喹奴普汀/達福普汀+多西環素+利福平、喹奴普汀/達福普汀+米諾環素、氨芐西林+氟喹諾酮類藥物、米諾環素+氯霉素等[66-70]。其中，關于達托霉素聯合慶大霉素的體外試驗結果并不一致，部分研究證實兩藥聯合后具有相加作用[71]。但由于慶大霉素治療可能引起毒性風險增加，一般情況下不主張達托霉素聯合慶大霉素。臨床研究發現，對于萬古霉素及達托霉素耐藥的腸球菌所致血流感染患者，達托霉素聯合氨芐西林具有較好的臨床療效[72]。但BRITT等[73-74]卻發現，達托霉素單藥及與β-內酰胺聯合后的臨床治愈率無明顯差異，而大劑量達托霉素(10 mg·kg-1·d-1)與β-內酰胺聯合的臨床預后較好。另外，當達托霉素聯合β-內酰胺類抗菌藥物治療無效時，可進行包括利奈唑胺、喹奴普汀/達福普汀、替加環素的聯合補救方案[64]。

臨床治療過程中，需要考慮腸球菌定植的可能性，在存在侵襲性感染(心內膜炎、腦膜炎、菌血癥)的情況下，可考慮基于敏感性的聯合用藥。如果考慮聯合氨基苷類抗菌藥物時，應檢測腸球菌是否對慶大霉素及鏈霉素具有高水平耐藥，減少治療失敗的發生率。

4 總結

抗菌藥物聯合給藥過程中存在發生拮抗作用、增加腎毒性、導致二重感染及其他無法預期的風險，特別對于兒童、老年人、肝腎功能減退的特殊人群，臨床用藥時要特別注意藥物的相互作用。臨床實踐中，聯合用藥需要具有明確的指征，臨床醫師要熟悉抗菌藥物的PK/PD特點，參考體外聯合藥敏實驗結果，結合高質量臨床研究報告，充分考慮患者疾病的狀態，確定聯合抗菌治療的適用人群、使用時機、起始聯合給藥方案，并及時調整治療方案，不斷優化聯合給藥方案，在細菌與抗菌藥物的博弈中真正實現抗菌藥物治療的個體化。