磁共振體素內不相干運動在肺良惡性腫瘤的診斷效能及肺癌化療療效評估的應用

王毅，賴清泉，黃美鈴，黃啟明

1.福建醫科大學附屬第二醫院CT/MRI室，福建泉州362000；2.福建醫科大學附屬第二醫院放射科，福建泉州362000

前言

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，也是惡性腫瘤死亡的主要原因之一［1］。因此，準確診斷、早期評估療效、制定個體化的治療方案是提高肺癌治愈率，降低死亡率的關鍵，具有重要的臨床意義。目前CT 是肺癌診斷及化療患者隨訪的主要影像學方法，可以觀察腫瘤形態及評估腫瘤血供情況，但在評估腫瘤血供的時候需靜脈注射對比劑，增加了對比劑腎病的風險。同時，CT檢查是基于形態學改變，診斷過于依靠主觀判斷，且具有輻射性。因此，近年來越來越多的學者使用磁共振成像來進行腫瘤良惡性的鑒別及療效的評估。與CT相比，磁共振成像無輻射照射，無造影劑，可獲得多種成像參數和序列，為醫生提供相比CT 成像更為豐富的信息。體素內不相干運動（Intravoxel Incoherent Motion,IVIM）不僅提供了組織水分子運動的參數，而且反映了組織灌注的程度。目前有較多關于IVIM 在頭頸部及腹部腫瘤鑒別診斷及療效評估中的研究［2-4］，但在肺部良惡性腫瘤鑒別及相關療效評估的應用卻鮮有報道，而且在已知的文獻報道中，IVIM 運用于肺良惡性腫瘤的鑒別診斷中，結論也不盡相同［5-10］。因此，本研究旨在進一步論證IVIM 在肺癌及肺良性腫瘤的鑒別診斷價值，找出與前人研究的異同點，確定診斷的最佳臨界值，并通過比較肺癌化療前后的IVIM 各參數，分析IVIM 各參數在肺癌化療前后的變化，從而找到最佳評估參數。

1 材料與方法

1.1 病例資料

病例來源于2016年5月～2018年10月在福建醫科大學附屬第二醫院就診的50 例肺部腫瘤患者，結果均經病理證實。肺癌患者30例，其中，男性21例、女性9 例，年齡33～79 歲，均進行化療藥物治療，經RECIST評價標準評估為有效化療且病灶縮小；肺良性腫瘤患者20 例，其中，男性8 例、女性12 例，年齡22～79 歲。所有肺部良性腫瘤患者治療前及肺癌患者化療前后均進行磁共振IVIM檢查，并由兩名資深影像科醫生進行圖像解讀及肺腫瘤病灶IVIM 參數值測量。IVIM 參數包括表觀擴散系數（Apparent Diffusion Coefficient,ADC）、擴散系數、偽擴散系數和灌注分數。分析IVIM 鑒別肺癌及肺良性腫瘤的診斷價值，確定診斷的最佳臨界值，并對化療前后IVIM參數進行比較，評估肺癌化療前后IVIM參數變化，找出最佳評估參數。

1.2 磁共振掃描及數據測量

所有患者均接受飛利浦3.0-T磁共振成像（Achieva,Philips Healthcare,Best,the Netherlands）檢查，采用體相陣列線圈，磁共振成像序列包括軸位梯度回波T1加權成像（T1WI），軸斷位和冠狀位渦輪自旋回波T2加權成像（T2WI）；最后吸氣屏氣時，獲得常規磁共振圖像。具體掃描參數如下：（1）橫斷位T2WI，T2WI/TSE，TR/TE=998/80 ms，NSA=1，FOV=340 mm×430 mm，矩陣640×640，截面厚度/間隙=5.0 mm/0.5 mm，掃描時間24 s；（2）冠狀位T2WI，T2WI/TSE，TR/TE=1 131/80 ms，NSA=2，FOV=430 mm×430 mm，矩陣432×432，截面厚度/間隙=5.0 mm/0.5 mm，掃描時間27 s。利用單次呼吸回波平面成像脈沖序列獲得多個b 值擴散加權成像掃描；采用平行成像，利用光譜預飽和反演恢復抑制脂肪含量。掃描參數如下：多個b值為0、5、10、15、20、25、50、80、150、300、500、800和1 000 mm2；重復時間1 111 ms；回波時間55 ms；視場375 mm；矩陣256×256；截面厚度3.0 mm，間隙0.3 mm；掃描時間7 min 31 s。在飛利浦星云后處理工作站進行IVIM 參數值測量。根據病變在T2WI 及彌散加權成像上的表現，綜合考慮選取感興趣區。選擇病灶信號較均勻的層面做測量，盡量避開肉眼可辨的血管、囊變、壞死、鈣化，測量3 次取平均值作為病變最終的測量值。數據的測量由兩名資深影像科醫生獨立進行。

1.3 統計學分析

所有數據均用均數±標準差表示。兩名觀察者間測量數據的可靠性采用組內相關系數檢測，肺部良性病變組和惡性病變組所有數據均進行Kolmogorov-Smirnov 正態分布檢驗，服從正態分布，采用獨立樣本t檢驗，不服從正態分布，采用非參數檢驗Mann-Whitney U test 秩和檢驗對肺癌組和肺部良性腫瘤組IVIM各參數進行分析；并繪制接收者操作特征（Receiver Operating Characteristic,ROC）曲線評價各參數在肺良惡性腫瘤的診斷效能，確定最佳臨界值。評估肺癌化療前后各參數變化采用配對t檢驗，并繪制ROC 曲線分析各參數在肺癌化療前后的評估效能。由SPSS 13.0軟件進行統計學分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺良惡性腫瘤IVIM各參數比較

兩名觀察者測量的所有數據（擴散系數、ADC、偽擴散系數及灌注分數）的組內相關系數分別為0.825、0.793、0.704、0.697。圖1為左肺上葉肺癌病灶化療前IVIM圖像。分析化療前30例肺癌患者IVIM系數，結果顯示擴散系數為（1.03±0.31）×10-3mm2/s，ADC為（1.09±0.34）×10-3mm2/s，偽擴散系數為（9.22±3.68）×10-3mm2/s，灌注分數為48%±16%。20 例肺良性腫瘤IVIM 結果顯示擴散系數為（1.45±0.35）×10-3mm2/s，ADC為（1.48±0.41）×10-3mm2/s，偽擴散系數為（6.76±2.89）×10-3mm2/s，灌注分數為36%±14%。肺癌的擴散系數和ADC顯著低于肺良性腫瘤的擴散系數和ADC，差異有統計學意義（P＜0.01）；肺癌的偽擴散系數及灌注分數高于肺良性腫瘤，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

圖1 左肺上葉肺癌病灶化療前IVIM圖像Fig.1 Intravoxel incoherent motion(IVIM)images of left upper lobe lung cancer before chemotherapy

表1 肺良惡性腫瘤IVIM各參數比較Tab.1 Comparison of IVIM parameters between benign and malignant lung tumors

2.2 肺良惡性腫瘤IVIM各參數診斷效能差異及最佳臨界值

以肺癌為病變組，肺部良性腫瘤為對照組繪制ROC曲線圖（圖2），分析各參數，結果顯示擴散系數、ADC、偽擴散系數及灌注分數的曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）分別為0.888、0.847、0.314、0.291，擴散系數與ADC的AUC均超過0.500，具有較好診斷效能，且擴散系數的AUC最大（表2）。擴散系數、ADC、偽擴散系數及灌注分數的最佳臨界值分別為（1.185×10-3）mm2/s、（1.265×10-3）mm2/s、（7.415×10-3）mm2/s、44.5%，敏感度和特異性分別為88.8%、75.2%；84.7%、71.5%；35.0%、26.7%；15.0%、50.0%。擴散系數的診斷敏感度和特異性均高于其余參數（表3）。

圖2 肺良惡性腫瘤IVIM各參數ROC曲線圖Fig.2 Receiver operating characteristic(ROC)curve of IVIM parameters in benign and malignant lung tumor

表2 肺良惡性腫瘤IVIM參數ROC曲線下面積（AUC）Tab.2 Area under ROC curve(AUC)of IVIM parameters for benign and malignant lung tumors

2.3 肺癌化療前后IVIM各參數評估效能比較

圖3為左肺上葉肺癌病灶化療后IVIM圖像。肺癌化療前后IVIM各參數值比較顯示肺癌化療后，擴散系數及ADC 均高于化療前，偽擴散系數及灌注分數低于化療前（P＜0.01），詳見表4。對化療前后IVIM各參數變化進行ROC 曲線分析（圖4），擴散系數及ADC 的AUC 分別為0.743、0.654，超過0.500，有較好的評估效能，其中擴散系數的評估效能最大（表5）。偽擴散系數及灌注分數的AUC均低于0.500，評估效能較差。

表3 IVIM各參數在良惡性肺腫瘤鑒別診斷中的最佳臨界值、敏感度和特異性Tab.3 Optimal critical value,sensitivity and specificity of IVIM parameters in the differential diagnosis of benign and malignant lung tumors

3 討論

IVIM 包括水分子彌散和灌注過程，彌散加權成像同時受它們的影響［11-12］。IVIM理論運用雙指數模型，分別提取出灌注和水分子彌散特征，真實反映水分子彌散過程的同時得到灌注參數［13］。把傳統ADC分為標準ADC 和擴散系數，從而更準確地顯示水分子的擴散運動。偽擴散系數及灌注分數反映灌注特性。IVIM中彌散加權成像的b值設置是獲得準確參數值的關鍵，設置b值越多，計算越準確，但是掃描時間越長，使運動偽影或磁敏感偽影出現幾率升高，導致掃描失敗。根據有關文獻報道，低b值時更容易出現測量誤差且對信噪比的變化很敏感［14-15］。綜合上述因素，本研究選取包括0 在內的13 個b 值，掃描時間7～8 min。9個b值≤200 s/mm2，主要提示灌注相關參數；4個b值＞200 s/mm2，主要提示水分子擴散相關參數，這樣計算出來的參數會相對穩定。

圖3 左肺上葉肺癌病灶化療后IVIM圖像Fig.3 IVIM Images and parameters of left upper lobe lung cancer after chemotherapy

表4 肺癌化療前后擴散系數、ADC、偽擴散系數及灌注分數比較Tab.4 Comparison of tissue diffusivity,ADC,pseudo-diffusion coefficient and perfusion fraction before and after chemotherapy for lung cancer

圖4 肺癌化療療效評估IVIM各參數ROC曲線圖Fig.4 ROC curve of IVIM parameters in evaluating the therapeutic effect of chemotherapy for lung cancer

表5 肺癌化療前后IVIM各參數ROC曲線下面積（AUC）Tab.5 AUC of IVIM parameters before and after chemotherapy for lung cancer

本研究中肺癌組和ADC明顯低于肺部良性腫瘤組，與文獻報道符合［16-19］。ROC曲線分析得出擴散系數、ADC、偽擴散系數、灌注分數的AUC 分別為0.888、0.847、0.314、0.291。擴散系數的AUC 值大于其余參數值，表示擴散系數的診斷效能最佳。通過ROC曲線評估最大分化的敏感度和特異性來確定最佳臨界值點，肺癌患者擴散系數和ADC 的最佳臨界值分別為1.185×10-3、1.265×10-3mm2/s，當所測肺部占位擴散系數和ADC小于上述臨界值時可以提示肺部惡性腫瘤的可能，且擴散系數的敏感度（88.8%）及特異性（75.2%）均高于ADC 的敏感度（84.7%）及特異性（71.5%）。筆者認為擴散系數以及ADC 是反映組織擴散程度的參數，擴散系數在很大程度上取決于腫瘤細胞內和細胞外間隙的比例。與良性肺腫瘤相比，肺癌細胞增殖增加，顯示出較低的擴散系數和ADC，說明細胞密度與組織擴散受限情況呈負相關［19-21］。細胞密度越大，組織擴散受限越明顯，所測得擴散系數和ADC越小，故擴散系數和ADC都能很好地反映肺部良惡性腫瘤的病理特征，可作為肺部良惡性腫瘤鑒別的一項輔助指標。由于擴散系數的AUC最大，診斷效能最佳，因此擴散系數被認為是診斷肺良惡性腫瘤最佳參數值。本實驗中肺良惡性腫瘤偽擴散系數及灌注分數比較，差異無統計學意義，且AUC均較低，位于50%參考線下，提示偽擴散系數及灌注分數的診斷效能差。既往文獻報道對偽擴散系數及灌注分數在肺部良惡性腫瘤的鑒別診斷上存在爭議，部分學者認為偽擴散系數及灌注分數在肺部良惡性腫瘤的鑒別診斷中存在價值，并且肺惡性腫瘤的偽擴散系數及灌注分數高于肺良性腫瘤的偽擴散系數及灌注分數［5-6,22］；另一部分學者則認為偽擴散系數及灌注分數不具備鑒別診斷價值［7-10］。本研究結果與后者相同，筆者認為偽擴散系數在微血管灌注中起作用，灌注系數用于表現血管分數，有許多因素可能導致偽擴散系數和灌注系數的變化，如腫瘤異質性、技術不穩定性、擬合誤差等。先前的研究表明，在低b值中，信號測量容易產生測量誤差，并且對信噪比變化高度敏感［23-24］。同時，盡管低b 值成像對血流灌注很敏感，但其他的體流現象會引起信號衰減，很難與灌注區分［9,25］。因此本研究中偽擴散系數和灌注分數的不確定性可能與感興趣區上血管分布的異質性有關。通過本實驗，筆者認為偽擴散系數和灌注分數尚不具備診斷肺良惡性腫瘤的價值。這也要求我們要在今后的研究中進一步摸索及完善，以更好地評估偽擴散系數和灌注分數與腫瘤異質性之間的關系。

本研究在肺癌化療前后IVIM 參數比較中，發現有效化療后患者肺部病灶的擴散系數和ADC高于化療前患者肺部病灶的擴散系數和ADC，提示在有效化療療效作用下，肺癌病灶的ADC 和擴散系數存在升高的趨勢，這可能與化療后腫瘤病灶細胞增殖比率降低、腫瘤細胞內和細胞外間隙的比例減少、分子運動受限程度較化療前緩解有關。通過化療前后ROC 曲線圖分析，發現擴散系數和ADC 的AUC 較大，可作為化療療效評估參考指標。筆者認為當擴散系數和ADC 較化療前升高時，提示肺癌細胞增殖速度減慢，數量減少的可能，可判斷該化療處于有效化療階段。而偽擴散系數和灌注分數的AUC 低于50%參考線以下，不具備評估效能。通過觀察擴散系數和ADC 在化療前后的變化，可以對肺癌化療療效進行評估，達到較好的評估效果。該方法可以應用在肺癌早期化療周期，病灶尚未發生明顯肉眼改變的時候，通過對比化療前后擴散系數和ADC 的變化趨勢，進行療效初步的評估，從而進一步制定針對性的治療方案，為臨床治療提供指導幫助。本研究在療效的評估應用中仍不夠全面，需要進一步完善及擴大研究。

4 結論

磁共振成像在肺癌診斷中具有CT 所不具有的優勢。磁共振IVIM 中的擴散系數和ADC 可以作為鑒別肺部良惡性腫瘤的有效指標，最佳臨界值分別為1.185×10-3、1.265×10-3mm2/s，擴散系數的診斷效能最佳。擴散系數與ADC值也能作為肺癌化療療效評估的一項輔助指標，當擴散系數和ADC 較化療前升高時，可認為該化療處于有效化療階段，為臨床制定下一步治療方案提供指導幫助。