首發(fā)精神分裂癥患者磁共振腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)研究

王興瑞，徐永強，朱元強，李陳，席一斌，胡文鐘，王化寧，印弘

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射科，陜西西安710032；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科，陜西西安710032

前言

精神分裂癥（Schizophrenia,SZ）是一種嚴(yán)重的精神疾病，主要表現(xiàn)為患者思維、情緒、行為及社會功能的缺陷。對SZ腦結(jié)構(gòu)的磁共振成像研究顯示，SZ患者的腦灰質(zhì)體積較正常人減小［1］。有研究表明，SZ腦灰質(zhì)體積的下降與患者的精神癥狀和認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性［2］。機器學(xué)習(xí)研究發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)體積改變對臨床區(qū)分SZ、雙向情感障礙及正常人對照具有較高的診斷價值［3］。早期的形態(tài)學(xué)研究主要采用感興趣區(qū)域（Regions of Interest,ROI）方法，但ROI方法的可復(fù)制性較低。基于體素的形態(tài)測量法（Voxel-Based Morphometry,VBM）是一種神經(jīng)成像技術(shù)，其無需定義ROI并且能夠發(fā)現(xiàn)腦容量的區(qū)域特異性改變，在疾病尤其是精神疾病的研究中越來越受歡迎。本研究擬采用FMRIB 軟件庫（FMRIB Software Library）中的基于體素的形態(tài)測量法（FSLVBM,FSL）軟件檢測大樣本量首發(fā)精神分裂癥（First-Episode Schizophrenia,FESZ）患者的磁共振腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)變化。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科2015年5月～2018年6月收治的住院及門診FESZ 患者，采用DSM-IV-TR 結(jié)構(gòu)式臨床訪談（SCID），經(jīng)兩名心身科主治醫(yī)生診斷符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4 版（DSM-IV-TR）關(guān)于SZ 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS）評估患者的癥狀嚴(yán)重程度。所有患者在掃描時均為首次來院就診且服用抗精神病藥物≤7 d。同期選取與患者組性別、年齡相匹配的健康志愿者作為正常對照組。患者組和對照組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的分裂情感性精神障礙、心境障礙、精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、譫妄、癡呆、記憶障礙或其他認(rèn)知障礙者；（2）患有嚴(yán)重的不穩(wěn)定的軀體疾病者，已確診糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓病、心臟病等；（3）窄角型青光眼；（4）有癲癇病史、高熱驚厥史者；（5）符合DSM-IV-TR 酒藥依賴（尼古丁依賴除外）診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；（6）有電休克治療史；（7）患有或曾患藥源性惡性綜合征，嚴(yán)重遲發(fā)型運動障礙者；（8）有嚴(yán)重自殺企圖者，或嚴(yán)重興奮激越者；（9）不能遵醫(yī)囑服藥者，或沒有監(jiān)護人者；（10）妊娠期或哺乳期婦女，或計劃妊娠者；（11）頭部外傷伴意識障礙超過5 min 病史者；（12）磁共振掃描禁忌癥。共入組FESZ患者86例，正常對照組86例。

本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床研究倫理委員會同意，所有受試者均知情并簽署知情同意書。

1.2 檢查設(shè)備與方法

掃描均在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射科GE Discovery MR750 3.0 T 磁共振掃描儀上進行，采用8通道矩陣頭線圈進行圖像采集。被試采取仰臥位，佩戴耳塞，同時佩戴頸托，頭兩側(cè)加海綿墊，以盡量減少頭部運動。以前后聯(lián)合的連線作為掃描基線行3D Bravo T1加權(quán)掃描，掃描參數(shù)如下：TR 為8.2 ms；TE為3.2 ms；矩陣256×256；視野256×256；層厚1 mm；翻轉(zhuǎn)角12°。所有被試在掃描前均行常規(guī)T2WI 掃描以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。

1.3 圖像處理

采用FSL-VBM工具包進行基于體素的形態(tài)測定，取各自默認(rèn)參數(shù)對所有圖像進行處理。步驟如下：（1）利用MRIcro軟件將T1結(jié)構(gòu)像的原始Dicom數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成FSL可以處理的數(shù)據(jù)格式，利用肉眼觀察每位被試的結(jié)構(gòu)像，剔除存在明顯結(jié)構(gòu)損傷和掃描偽影的被試；（2）利用FSL自帶的BET工具將每位被試的結(jié)構(gòu)像進行去腦殼操作，對生成的圖像進行肉眼檢查，若不理想，調(diào)整BET的參數(shù)再進行這一步操作，直至生成的結(jié)果比較理想；（3）借助于FSL中的自動分割工具FAST4將每位被試去腦殼后的大腦結(jié)構(gòu)像分割為白質(zhì)、灰質(zhì)、腦脊液，利用FLIRT工具將分割出的灰質(zhì)圖像和他們各自的鏡像圖像配準(zhǔn)到FSL自帶的標(biāo)準(zhǔn)ICBM-152模板上，將配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)模板的灰質(zhì)圖像和鏡像圖像連接成一個4D圖像“template_GM_4D”，對該4D圖像中的所有灰質(zhì)圖像進行平均得到基于本研究的模板［空間分辨率（2×2×2）mm3］；（4）使用非線性配準(zhǔn)工具FNIRT將第一步分割出的灰質(zhì)圖像配準(zhǔn)到生成的基于本研究的模板上。由于配準(zhǔn)過程變形場的非線性成分會引起圖像的壓縮或膨脹，F(xiàn)SL-VBM還引入了校正操作，將圖像中的每個體素值除以變形場的雅克比行列式的數(shù)值，再將校正后的灰質(zhì)圖像連接成一個4D圖像，并利用一個具有高斯核（Gaussian kernels）的濾波器對其進行空間平滑處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

將患者組和對照組的腦灰質(zhì)體積輸入一般線性模型，年齡、性別和顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量。將區(qū)域腦灰質(zhì)體積變化同5 000 個隨機排列做基于排列的非參數(shù)檢驗；（2）對統(tǒng)計結(jié)果采用無閾值簇群增強（Threshold-Free Cluster Enhancement,TFCE）校正方法，進行多重校正比較，校正后P＜0.05的腦區(qū)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義的部位。

2 結(jié)果

2.1 受試者人口統(tǒng)計

表1為患者組和對照組的人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床特征，兩組被試年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 FESZ組和對照組的人口統(tǒng)計學(xué)資料及臨床PANSS評分Tab.1 Demographic data and clinical PANSS scores in patients with first-episode schizophrenia and normal controls

2.2 基于體素的形態(tài)測量學(xué)結(jié)果

FSL-VBM 結(jié)果顯示FESZ 組和對照組之間存在顯著差異。FESZ患者在額葉、顳葉、頂葉和扣帶皮層中表現(xiàn)出廣泛的腦灰質(zhì)體積減少，主要包括中央前回、額上回、額中回、額下回、額內(nèi)側(cè)回、中央后回、頂下小葉、頂上小葉、緣上回、顳上回、顳中回、前扣帶皮層、中扣帶皮層及輔助運動區(qū)（圖1和表2）（P＜0.05,TFCE校正）。FSL-VBM顯示FESZ組相比對照組存在局限區(qū)域的腦灰質(zhì)體積增加（圖2和表3）（P＜0.05,TFCE校正），主要位于小腦。

圖1 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)Fig.1 Brain regions with reduced grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

3 討論

本研究使用FSL-VBM測量了較大樣本FESZ患者和健康對照組之間的腦灰質(zhì)體積差異，結(jié)果同以往大多數(shù)研究結(jié)果類似。且FESZ 患者廣泛的腦灰質(zhì)體積減小與FESZ患者VBM研究的Meta分析結(jié)果一致［4-5］。同時FSL-VBM 顯示的灰質(zhì)減少主要見于額-顳-頂葉網(wǎng)絡(luò)，這與以往FESZ 額上回［6］、額中回［7］、額下回［8］、顳上回［9］、顳中回［10］、頂上小葉［11］、頂下小葉［12］灰質(zhì)體積減少的研究結(jié)果一致。以往有很多VBM 研究報道，SZ 患者腦內(nèi)包括海馬回、海馬旁回和杏仁核在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)也存在灰質(zhì)體積的下降［8，13］。上述結(jié)果提示SZ 在早期階段且未受抗精神病干預(yù)時大腦皮層即可能存在較為廣泛的異常改變。

眾所周知，與SZ 相關(guān)的情感和認(rèn)知障礙大多與額葉的結(jié)構(gòu)及功能異常有關(guān)。額葉的部分結(jié)構(gòu)，尤其是前扣帶（Anterior Cingulate）和副扣帶（Paracingulate）皮層，為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，有研究指出SZ上述區(qū)域的灰質(zhì)體積改變與患者的多種臨床表現(xiàn)如定向障礙、注意力及思維障礙、偏執(zhí)性、沖動攻擊性等具有相關(guān)性［8,14-16］。額上回主要負責(zé)人的情感和行為組織能力［17］，SZ 該部位的灰質(zhì)體積改變可能與患者所表現(xiàn)出的對事物的計劃性、判斷力和決策能力等社會行為功能缺陷有關(guān)。SZ額下回區(qū)域的灰質(zhì)體積改變與患者陽性癥狀、陰性癥狀的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性［18-19］，且患者在接受藥物干預(yù)前的患病時間越長，灰質(zhì)體積較正常人的變化就越明顯［20］。顳葉及海馬灰質(zhì)體積的減小被認(rèn)為參與了SZ 的多種認(rèn)知損害過程［21］。島葉（Insula）灰質(zhì)體積減小意味著軀體感覺皮層與邊緣系統(tǒng)的功能連接減低［5,12］。另外，也有研究報道了頂葉區(qū)域尤其是頂上小葉的皮層厚度減低與SZ的多種認(rèn)知功能障礙以及PANSS 量表中的一般精神病理學(xué)評分存在相關(guān)性［22］。White等［23］指出，SZ腦內(nèi)灰質(zhì)體積的減小與中樞對信息加工處理過程中的網(wǎng)絡(luò)連接功能減退存在一定的關(guān)聯(lián)。以上內(nèi)容提示SZ 可能是一種復(fù)雜的、涉及腦內(nèi)廣泛皮層灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能連接異常所導(dǎo)致的疾病。

表2 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)Tab.2 Brain regions with reduced grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

圖2 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)Fig.2 Brain region with increased grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

表3 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積增加的區(qū)域Tab.3 Region with increased gray matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

此外，F(xiàn)SL-VBM顯示小腦內(nèi)腦灰質(zhì)體積增加，這一點并不意外，因為當(dāng)前的研究普遍認(rèn)為小腦在SZ的病理生理學(xué)中扮演重要角色［24-25］。小腦蚓部通過小腦頂核與丘腦及邊緣系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)，對于SZ患者，該部位存在異常可能會導(dǎo)致丘腦-邊緣-額葉回路的功能受損［26］。現(xiàn)已證實小腦不僅在運動控制中起主要作用，而且還與更高級的認(rèn)知功能有關(guān)［25］，因此，小腦蚓部異常所導(dǎo)致的丘腦-邊緣-額葉回路功能受損可能與FESZ患者的執(zhí)行功能、注意力以及社會認(rèn)知行為缺陷有關(guān)。

綜上，筆者采用VBM 方法對較大樣本量FESZ患者進行腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)FESZ患者與正常對照人群相比存在廣泛的大腦灰質(zhì)體積減小及部分小腦區(qū)域灰質(zhì)體積增加。本研究中納入的所有患者均是臨床首次接診，且入院前未曾服用過抗精神病藥物，從而在極大程度上規(guī)避了疾病慢性進程和抗精神病治療的影響。本研究不足之處在于VBM 處理步驟中僅使用了軟件包提供的默認(rèn)設(shè)置參數(shù)，因此，后續(xù)有必要通過改變數(shù)據(jù)處理步驟中采用的參數(shù)來對腦結(jié)構(gòu)圖像進行更詳細和全面的分析，以找出對FESZ患者的VBM結(jié)果的影響因素。