首發(fā)精神分裂癥患者磁共振腦結構形態(tài)學研究

王興瑞，徐永強，朱元強，李陳，席一斌，胡文鐘，王化寧，印弘

1.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院放射科，陜西西安710032；2.空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院心身科，陜西西安710032

前言

精神分裂癥（Schizophrenia,SZ）是一種嚴重的精神疾病，主要表現(xiàn)為患者思維、情緒、行為及社會功能的缺陷。對SZ腦結構的磁共振成像研究顯示，SZ患者的腦灰質體積較正常人減小［1］。有研究表明，SZ腦灰質體積的下降與患者的精神癥狀和認知損害的嚴重程度存在相關性［2］。機器學習研究發(fā)現(xiàn)，灰質體積改變對臨床區(qū)分SZ、雙向情感障礙及正常人對照具有較高的診斷價值［3］。早期的形態(tài)學研究主要采用感興趣區(qū)域（Regions of Interest,ROI）方法，但ROI方法的可復制性較低。基于體素的形態(tài)測量法（Voxel-Based Morphometry,VBM）是一種神經成像技術，其無需定義ROI并且能夠發(fā)現(xiàn)腦容量的區(qū)域特異性改變，在疾病尤其是精神疾病的研究中越來越受歡迎。本研究擬采用FMRIB 軟件庫（FMRIB Software Library）中的基于體素的形態(tài)測量法（FSLVBM,FSL）軟件檢測大樣本量首發(fā)精神分裂癥（First-Episode Schizophrenia,FESZ）患者的磁共振腦結構形態(tài)學變化。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院心身科2015年5月～2018年6月收治的住院及門診FESZ 患者，采用DSM-IV-TR 結構式臨床訪談（SCID），經兩名心身科主治醫(yī)生診斷符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4 版（DSM-IV-TR）關于SZ 的臨床診斷標準，采用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS）評估患者的癥狀嚴重程度。所有患者在掃描時均為首次來院就診且服用抗精神病藥物≤7 d。同期選取與患者組性別、年齡相匹配的健康志愿者作為正常對照組。患者組和對照組排除標準：（1）符合DSM-IV診斷標準的分裂情感性精神障礙、心境障礙、精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、譫妄、癡呆、記憶障礙或其他認知障礙者；（2）患有嚴重的不穩(wěn)定的軀體疾病者，已確診糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓病、心臟病等；（3）窄角型青光眼；（4）有癲癇病史、高熱驚厥史者；（5）符合DSM-IV-TR 酒藥依賴（尼古丁依賴除外）診斷標準的患者；（6）有電休克治療史；（7）患有或曾患藥源性惡性綜合征，嚴重遲發(fā)型運動障礙者；（8）有嚴重自殺企圖者，或嚴重興奮激越者；（9）不能遵醫(yī)囑服藥者，或沒有監(jiān)護人者；（10）妊娠期或哺乳期婦女，或計劃妊娠者；（11）頭部外傷伴意識障礙超過5 min 病史者；（12）磁共振掃描禁忌癥。共入組FESZ患者86例，正常對照組86例。

本研究經空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院臨床研究倫理委員會同意，所有受試者均知情并簽署知情同意書。

1.2 檢查設備與方法

掃描均在空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院放射科GE Discovery MR750 3.0 T 磁共振掃描儀上進行，采用8通道矩陣頭線圈進行圖像采集。被試采取仰臥位，佩戴耳塞，同時佩戴頸托，頭兩側加海綿墊，以盡量減少頭部運動。以前后聯(lián)合的連線作為掃描基線行3D Bravo T1加權掃描，掃描參數如下：TR 為8.2 ms；TE為3.2 ms；矩陣256×256；視野256×256；層厚1 mm；翻轉角12°。所有被試在掃描前均行常規(guī)T2WI 掃描以排除顱內器質性病變。

1.3 圖像處理

采用FSL-VBM工具包進行基于體素的形態(tài)測定，取各自默認參數對所有圖像進行處理。步驟如下：（1）利用MRIcro軟件將T1結構像的原始Dicom數據轉換成FSL可以處理的數據格式，利用肉眼觀察每位被試的結構像，剔除存在明顯結構損傷和掃描偽影的被試；（2）利用FSL自帶的BET工具將每位被試的結構像進行去腦殼操作，對生成的圖像進行肉眼檢查，若不理想，調整BET的參數再進行這一步操作，直至生成的結果比較理想；（3）借助于FSL中的自動分割工具FAST4將每位被試去腦殼后的大腦結構像分割為白質、灰質、腦脊液，利用FLIRT工具將分割出的灰質圖像和他們各自的鏡像圖像配準到FSL自帶的標準ICBM-152模板上，將配準到標準模板的灰質圖像和鏡像圖像連接成一個4D圖像“template_GM_4D”，對該4D圖像中的所有灰質圖像進行平均得到基于本研究的模板［空間分辨率（2×2×2）mm3］；（4）使用非線性配準工具FNIRT將第一步分割出的灰質圖像配準到生成的基于本研究的模板上。由于配準過程變形場的非線性成分會引起圖像的壓縮或膨脹，F(xiàn)SL-VBM還引入了校正操作，將圖像中的每個體素值除以變形場的雅克比行列式的數值，再將校正后的灰質圖像連接成一個4D圖像，并利用一個具有高斯核（Gaussian kernels）的濾波器對其進行空間平滑處理。

1.4 統(tǒng)計學分析

將患者組和對照組的腦灰質體積輸入一般線性模型，年齡、性別和顱內總體積作為協(xié)變量。將區(qū)域腦灰質體積變化同5 000 個隨機排列做基于排列的非參數檢驗；（2）對統(tǒng)計結果采用無閾值簇群增強（Threshold-Free Cluster Enhancement,TFCE）校正方法，進行多重校正比較，校正后P＜0.05的腦區(qū)為差異有統(tǒng)計學意義的部位。

2 結果

2.1 受試者人口統(tǒng)計

表1為患者組和對照組的人口統(tǒng)計學資料和臨床特征，兩組被試年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 FESZ組和對照組的人口統(tǒng)計學資料及臨床PANSS評分Tab.1 Demographic data and clinical PANSS scores in patients with first-episode schizophrenia and normal controls

2.2 基于體素的形態(tài)測量學結果

FSL-VBM 結果顯示FESZ 組和對照組之間存在顯著差異。FESZ患者在額葉、顳葉、頂葉和扣帶皮層中表現(xiàn)出廣泛的腦灰質體積減少，主要包括中央前回、額上回、額中回、額下回、額內側回、中央后回、頂下小葉、頂上小葉、緣上回、顳上回、顳中回、前扣帶皮層、中扣帶皮層及輔助運動區(qū)（圖1和表2）（P＜0.05,TFCE校正）。FSL-VBM顯示FESZ組相比對照組存在局限區(qū)域的腦灰質體積增加（圖2和表3）（P＜0.05,TFCE校正），主要位于小腦。

圖1 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質體積減小的腦區(qū)Fig.1 Brain regions with reduced grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

3 討論

本研究使用FSL-VBM測量了較大樣本FESZ患者和健康對照組之間的腦灰質體積差異，結果同以往大多數研究結果類似。且FESZ 患者廣泛的腦灰質體積減小與FESZ患者VBM研究的Meta分析結果一致［4-5］。同時FSL-VBM 顯示的灰質減少主要見于額-顳-頂葉網絡，這與以往FESZ 額上回［6］、額中回［7］、額下回［8］、顳上回［9］、顳中回［10］、頂上小葉［11］、頂下小葉［12］灰質體積減少的研究結果一致。以往有很多VBM 研究報道，SZ 患者腦內包括海馬回、海馬旁回和杏仁核在內的邊緣系統(tǒng)也存在灰質體積的下降［8，13］。上述結果提示SZ 在早期階段且未受抗精神病干預時大腦皮層即可能存在較為廣泛的異常改變。

眾所周知，與SZ 相關的情感和認知障礙大多與額葉的結構及功能異常有關。額葉的部分結構，尤其是前扣帶（Anterior Cingulate）和副扣帶（Paracingulate）皮層，為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，有研究指出SZ上述區(qū)域的灰質體積改變與患者的多種臨床表現(xiàn)如定向障礙、注意力及思維障礙、偏執(zhí)性、沖動攻擊性等具有相關性［8,14-16］。額上回主要負責人的情感和行為組織能力［17］，SZ 該部位的灰質體積改變可能與患者所表現(xiàn)出的對事物的計劃性、判斷力和決策能力等社會行為功能缺陷有關。SZ額下回區(qū)域的灰質體積改變與患者陽性癥狀、陰性癥狀的嚴重程度具有一定的相關性［18-19］，且患者在接受藥物干預前的患病時間越長，灰質體積較正常人的變化就越明顯［20］。顳葉及海馬灰質體積的減小被認為參與了SZ 的多種認知損害過程［21］。島葉（Insula）灰質體積減小意味著軀體感覺皮層與邊緣系統(tǒng)的功能連接減低［5,12］。另外，也有研究報道了頂葉區(qū)域尤其是頂上小葉的皮層厚度減低與SZ的多種認知功能障礙以及PANSS 量表中的一般精神病理學評分存在相關性［22］。White等［23］指出，SZ腦內灰質體積的減小與中樞對信息加工處理過程中的網絡連接功能減退存在一定的關聯(lián)。以上內容提示SZ 可能是一種復雜的、涉及腦內廣泛皮層灰質結構和功能連接異常所導致的疾病。

表2 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質體積減小的腦區(qū)Tab.2 Brain regions with reduced grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

圖2 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質體積增加的腦區(qū)Fig.2 Brain region with increased grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

表3 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質體積增加的區(qū)域Tab.3 Region with increased gray matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

此外，F(xiàn)SL-VBM顯示小腦內腦灰質體積增加，這一點并不意外，因為當前的研究普遍認為小腦在SZ的病理生理學中扮演重要角色［24-25］。小腦蚓部通過小腦頂核與丘腦及邊緣系統(tǒng)相關聯(lián)，對于SZ患者，該部位存在異常可能會導致丘腦-邊緣-額葉回路的功能受損［26］。現(xiàn)已證實小腦不僅在運動控制中起主要作用，而且還與更高級的認知功能有關［25］，因此，小腦蚓部異常所導致的丘腦-邊緣-額葉回路功能受損可能與FESZ患者的執(zhí)行功能、注意力以及社會認知行為缺陷有關。

綜上，筆者采用VBM 方法對較大樣本量FESZ患者進行腦結構形態(tài)學研究，發(fā)現(xiàn)FESZ患者與正常對照人群相比存在廣泛的大腦灰質體積減小及部分小腦區(qū)域灰質體積增加。本研究中納入的所有患者均是臨床首次接診，且入院前未曾服用過抗精神病藥物，從而在極大程度上規(guī)避了疾病慢性進程和抗精神病治療的影響。本研究不足之處在于VBM 處理步驟中僅使用了軟件包提供的默認設置參數，因此，后續(xù)有必要通過改變數據處理步驟中采用的參數來對腦結構圖像進行更詳細和全面的分析，以找出對FESZ患者的VBM結果的影響因素。