王興瑞,徐永強,朱元強,李陳,席一斌,胡文鐘,王化寧,印弘
1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射科,陜西西安710032;2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科,陜西西安710032
精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)是一種嚴(yán)重的精神疾病,主要表現(xiàn)為患者思維、情緒、行為及社會功能的缺陷。對SZ腦結(jié)構(gòu)的磁共振成像研究顯示,SZ患者的腦灰質(zhì)體積較正常人減小[1]。有研究表明,SZ腦灰質(zhì)體積的下降與患者的精神癥狀和認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[2]。機器學(xué)習(xí)研究發(fā)現(xiàn),灰質(zhì)體積改變對臨床區(qū)分SZ、雙向情感障礙及正常人對照具有較高的診斷價值[3]。早期的形態(tài)學(xué)研究主要采用感興趣區(qū)域(Regions of Interest,ROI)方法,但ROI方法的可復(fù)制性較低。基于體素的形態(tài)測量法(Voxel-Based Morphometry,VBM)是一種神經(jīng)成像技術(shù),其無需定義ROI并且能夠發(fā)現(xiàn)腦容量的區(qū)域特異性改變,在疾病尤其是精神疾病的研究中越來越受歡迎。本研究擬采用FMRIB 軟件庫(FMRIB Software Library)中的基于體素的形態(tài)測量法(FSLVBM,FSL)軟件檢測大樣本量首發(fā)精神分裂癥(First-Episode Schizophrenia,FESZ)患者的磁共振腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)變化。
選取空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科2015年5月~2018年6月收治的住院及門診FESZ 患者,采用DSM-IV-TR 結(jié)構(gòu)式臨床訪談(SCID),經(jīng)兩名心身科主治醫(yī)生診斷符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4 版(DSM-IV-TR)關(guān)于SZ 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),采用陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)評估患者的癥狀嚴(yán)重程度。所有患者在掃描時均為首次來院就診且服用抗精神病藥物≤7 d。同期選取與患者組性別、年齡相匹配的健康志愿者作為正常對照組。患者組和對照組排除標(biāo)準(zhǔn):(1)符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的分裂情感性精神障礙、心境障礙、精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、譫妄、癡呆、記憶障礙或其他認(rèn)知障礙者;(2)患有嚴(yán)重的不穩(wěn)定的軀體疾病者,已確診糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓病、心臟病等;(3)窄角型青光眼;(4)有癲癇病史、高熱驚厥史者;(5)符合DSM-IV-TR 酒藥依賴(尼古丁依賴除外)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;(6)有電休克治療史;(7)患有或曾患藥源性惡性綜合征,嚴(yán)重遲發(fā)型運動障礙者;(8)有嚴(yán)重自殺企圖者,或嚴(yán)重興奮激越者;(9)不能遵醫(yī)囑服藥者,或沒有監(jiān)護人者;(10)妊娠期或哺乳期婦女,或計劃妊娠者;(11)頭部外傷伴意識障礙超過5 min 病史者;(12)磁共振掃描禁忌癥。共入組FESZ患者86例,正常對照組86例。
本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院臨床研究倫理委員會同意,所有受試者均知情并簽署知情同意書。
掃描均在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射科GE Discovery MR750 3.0 T 磁共振掃描儀上進行,采用8通道矩陣頭線圈進行圖像采集。被試采取仰臥位,佩戴耳塞,同時佩戴頸托,頭兩側(cè)加海綿墊,以盡量減少頭部運動。以前后聯(lián)合的連線作為掃描基線行3D Bravo T1加權(quán)掃描,掃描參數(shù)如下:TR 為8.2 ms;TE為3.2 ms;矩陣256×256;視野256×256;層厚1 mm;翻轉(zhuǎn)角12°。所有被試在掃描前均行常規(guī)T2WI 掃描以排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變。
采用FSL-VBM工具包進行基于體素的形態(tài)測定,取各自默認(rèn)參數(shù)對所有圖像進行處理。步驟如下:(1)利用MRIcro軟件將T1結(jié)構(gòu)像的原始Dicom數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成FSL可以處理的數(shù)據(jù)格式,利用肉眼觀察每位被試的結(jié)構(gòu)像,剔除存在明顯結(jié)構(gòu)損傷和掃描偽影的被試;(2)利用FSL自帶的BET工具將每位被試的結(jié)構(gòu)像進行去腦殼操作,對生成的圖像進行肉眼檢查,若不理想,調(diào)整BET的參數(shù)再進行這一步操作,直至生成的結(jié)果比較理想;(3)借助于FSL中的自動分割工具FAST4將每位被試去腦殼后的大腦結(jié)構(gòu)像分割為白質(zhì)、灰質(zhì)、腦脊液,利用FLIRT工具將分割出的灰質(zhì)圖像和他們各自的鏡像圖像配準(zhǔn)到FSL自帶的標(biāo)準(zhǔn)ICBM-152模板上,將配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)模板的灰質(zhì)圖像和鏡像圖像連接成一個4D圖像“template_GM_4D”,對該4D圖像中的所有灰質(zhì)圖像進行平均得到基于本研究的模板[空間分辨率(2×2×2)mm3];(4)使用非線性配準(zhǔn)工具FNIRT將第一步分割出的灰質(zhì)圖像配準(zhǔn)到生成的基于本研究的模板上。由于配準(zhǔn)過程變形場的非線性成分會引起圖像的壓縮或膨脹,F(xiàn)SL-VBM還引入了校正操作,將圖像中的每個體素值除以變形場的雅克比行列式的數(shù)值,再將校正后的灰質(zhì)圖像連接成一個4D圖像,并利用一個具有高斯核(Gaussian kernels)的濾波器對其進行空間平滑處理。
將患者組和對照組的腦灰質(zhì)體積輸入一般線性模型,年齡、性別和顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量。將區(qū)域腦灰質(zhì)體積變化同5 000 個隨機排列做基于排列的非參數(shù)檢驗;(2)對統(tǒng)計結(jié)果采用無閾值簇群增強(Threshold-Free Cluster Enhancement,TFCE)校正方法,進行多重校正比較,校正后P<0.05的腦區(qū)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義的部位。
表1為患者組和對照組的人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床特征,兩組被試年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 FESZ組和對照組的人口統(tǒng)計學(xué)資料及臨床PANSS評分Tab.1 Demographic data and clinical PANSS scores in patients with first-episode schizophrenia and normal controls
FSL-VBM 結(jié)果顯示FESZ 組和對照組之間存在顯著差異。FESZ患者在額葉、顳葉、頂葉和扣帶皮層中表現(xiàn)出廣泛的腦灰質(zhì)體積減少,主要包括中央前回、額上回、額中回、額下回、額內(nèi)側(cè)回、中央后回、頂下小葉、頂上小葉、緣上回、顳上回、顳中回、前扣帶皮層、中扣帶皮層及輔助運動區(qū)(圖1和表2)(P<0.05,TFCE校正)。FSL-VBM顯示FESZ組相比對照組存在局限區(qū)域的腦灰質(zhì)體積增加(圖2和表3)(P<0.05,TFCE校正),主要位于小腦。

圖1 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)Fig.1 Brain regions with reduced grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM
本研究使用FSL-VBM測量了較大樣本FESZ患者和健康對照組之間的腦灰質(zhì)體積差異,結(jié)果同以往大多數(shù)研究結(jié)果類似。且FESZ 患者廣泛的腦灰質(zhì)體積減小與FESZ患者VBM研究的Meta分析結(jié)果一致[4-5]。同時FSL-VBM 顯示的灰質(zhì)減少主要見于額-顳-頂葉網(wǎng)絡(luò),這與以往FESZ 額上回[6]、額中回[7]、額下回[8]、顳上回[9]、顳中回[10]、頂上小葉[11]、頂下小葉[12]灰質(zhì)體積減少的研究結(jié)果一致。以往有很多VBM 研究報道,SZ 患者腦內(nèi)包括海馬回、海馬旁回和杏仁核在內(nèi)的邊緣系統(tǒng)也存在灰質(zhì)體積的下降[8,13]。上述結(jié)果提示SZ 在早期階段且未受抗精神病干預(yù)時大腦皮層即可能存在較為廣泛的異常改變。
眾所周知,與SZ 相關(guān)的情感和認(rèn)知障礙大多與額葉的結(jié)構(gòu)及功能異常有關(guān)。額葉的部分結(jié)構(gòu),尤其是前扣帶(Anterior Cingulate)和副扣帶(Paracingulate)皮層,為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分,有研究指出SZ上述區(qū)域的灰質(zhì)體積改變與患者的多種臨床表現(xiàn)如定向障礙、注意力及思維障礙、偏執(zhí)性、沖動攻擊性等具有相關(guān)性[8,14-16]。額上回主要負責(zé)人的情感和行為組織能力[17],SZ 該部位的灰質(zhì)體積改變可能與患者所表現(xiàn)出的對事物的計劃性、判斷力和決策能力等社會行為功能缺陷有關(guān)。SZ額下回區(qū)域的灰質(zhì)體積改變與患者陽性癥狀、陰性癥狀的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[18-19],且患者在接受藥物干預(yù)前的患病時間越長,灰質(zhì)體積較正常人的變化就越明顯[20]。顳葉及海馬灰質(zhì)體積的減小被認(rèn)為參與了SZ 的多種認(rèn)知損害過程[21]。島葉(Insula)灰質(zhì)體積減小意味著軀體感覺皮層與邊緣系統(tǒng)的功能連接減低[5,12]。另外,也有研究報道了頂葉區(qū)域尤其是頂上小葉的皮層厚度減低與SZ的多種認(rèn)知功能障礙以及PANSS 量表中的一般精神病理學(xué)評分存在相關(guān)性[22]。White等[23]指出,SZ腦內(nèi)灰質(zhì)體積的減小與中樞對信息加工處理過程中的網(wǎng)絡(luò)連接功能減退存在一定的關(guān)聯(lián)。以上內(nèi)容提示SZ 可能是一種復(fù)雜的、涉及腦內(nèi)廣泛皮層灰質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能連接異常所導(dǎo)致的疾病。

表2 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積減小的腦區(qū)Tab.2 Brain regions with reduced grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

圖2 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)Fig.2 Brain region with increased grey matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM

表3 FSL-VBM顯示FESZ組較對照組腦灰質(zhì)體積增加的區(qū)域Tab.3 Region with increased gray matter volume in patients with first-episode schizophrenia as compared with normal controls by FSL-VBM
此外,F(xiàn)SL-VBM顯示小腦內(nèi)腦灰質(zhì)體積增加,這一點并不意外,因為當(dāng)前的研究普遍認(rèn)為小腦在SZ的病理生理學(xué)中扮演重要角色[24-25]。小腦蚓部通過小腦頂核與丘腦及邊緣系統(tǒng)相關(guān)聯(lián),對于SZ患者,該部位存在異常可能會導(dǎo)致丘腦-邊緣-額葉回路的功能受損[26]。現(xiàn)已證實小腦不僅在運動控制中起主要作用,而且還與更高級的認(rèn)知功能有關(guān)[25],因此,小腦蚓部異常所導(dǎo)致的丘腦-邊緣-額葉回路功能受損可能與FESZ患者的執(zhí)行功能、注意力以及社會認(rèn)知行為缺陷有關(guān)。
綜上,筆者采用VBM 方法對較大樣本量FESZ患者進行腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)FESZ患者與正常對照人群相比存在廣泛的大腦灰質(zhì)體積減小及部分小腦區(qū)域灰質(zhì)體積增加。本研究中納入的所有患者均是臨床首次接診,且入院前未曾服用過抗精神病藥物,從而在極大程度上規(guī)避了疾病慢性進程和抗精神病治療的影響。本研究不足之處在于VBM 處理步驟中僅使用了軟件包提供的默認(rèn)設(shè)置參數(shù),因此,后續(xù)有必要通過改變數(shù)據(jù)處理步驟中采用的參數(shù)來對腦結(jié)構(gòu)圖像進行更詳細和全面的分析,以找出對FESZ患者的VBM結(jié)果的影響因素。