應用放射生物學模型比較早期鼻咽癌不同放療劑量分割方案

陸佳揚，黃寶添，李梅，張基永

汕頭大學醫學院附屬腫瘤醫院放療科，廣東汕頭515000

前言

鼻咽癌在中國南方和東南亞地區是一種常見的惡性頭頸部腫瘤［1-2］。放射治療是鼻咽癌最主要的治療方法［3］。早期鼻咽癌的放療有較高的治愈率，五年局部控制率能達到80%～95%［4-5］，單純放療與放化療的治療效果相當，并且毒副反應較少［6-7］。鼻咽癌的放療國內外采用各種處方劑量分割方案：美國腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group,RTOG）0225 報告采用70 Gy，33 分次(70 Gy/33 Fr)；香港有報道采用70 Gy/35 Fr［8-9］；而國內有報道采用70 Gy/30 Fr 分割方案［10-11］。臨床研究表明不同的劑量分割方案能影響鼻咽癌放射治療效果［12-13］，然而目前國內外尚未見針對早期鼻咽癌放療處方劑量分割方案選擇的研究報道，為填補此研究空白，本研究采用放射生物學模型分析對比早期鼻咽癌3 種常用劑量分割方案，為臨床決策提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取24例非轉移性的早期鼻咽癌放療患者。其中男性19名，女性5名，年齡33～72歲，中位年齡52.5歲。根據美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer,AJCC）第七版標準，腫瘤TNM分期為：T1-T2，N0-N1，M0。

1.2 CT模擬定位

患者呈仰臥體位，雙臂放于身體兩側，采用個體化定制的頭頸肩熱塑膜固定。使用Philips Brilliance大孔徑CT 機進行掃描，層厚及層間距均為3 mm，掃描范圍自頭頂至胸鎖關節下2 cm處。圖像傳輸到瓦里安Eclipse V10.0 治療計劃系統進行靶區及危及器官（Organ At Risk,OAR）勾畫和計劃設計。

1.3 靶區與OAR勾畫

靶區和OAR由醫生根據CT和MR影像資料進行勾畫。大體腫瘤區（Gross Tumor Volume,GTV）包括所有鼻咽原發腫瘤大體病變及咽后腫大淋巴結、頸部腫大淋巴結。高危臨床靶區（Clinical Target Volume,CTV60），包括GTV及整個鼻咽癌咽后淋巴結區域、顱底、斜坡、翼窩、咽旁間隙、蝶竇、鼻腔的后三分之一、上頜竇、后篩竇和選擇預防性照射頸淋巴結區域。GTV中位體積10.3 cm3，范圍4.3～27.9 cm3。計劃靶區（Planning Target Volume,PTV）包括計劃大體腫瘤區（Planning Gross Tumor Volume,PGTV）、PTV60，分別由GTV和CTV60外擴5 mm形成。OAR的勾畫包括脊髓、腦干、晶體、視神經、視交叉、喉、口腔、腮腺；脊髓計劃區（Planning Organ at Risk Volume,PRV）和腦干PRV 分別由脊髓和腦干外擴5 mm生成。

1.4 計劃設計

在Eclipse V10.0 治療計劃系統中設計容積弧形調強（Volumetric Modulated Arc Therapy,VMAT）計劃，采用TrueBeam直線加速器6 MV能量光子線，雙全弧設計。準直器角度轉一定的角度以減少多葉準直器（Multi-Leaf Collimator,MLC）凹凸槽效應，并根據靶區形狀大小調整，設置為5°～36°和324°～355°。VMAT 的優化算法采用PRO（Progressive Resolution Optimizer）V10.0 算法。最終劑量算法采用AAA（Anisotropic Analytical Algorithm）V10.0，計算網格2mm。每個病例分別采用3 種劑量分割方案：70 Gy/30 Fr（簡記為F30）、70 Gy/33 Fr（簡記為F33）、70 Gy/35 Fr（簡記為F35），設置3 組放療計劃，PGTV 處方劑量為70 Gy，PTV60處方劑量為60 Gy。3組計劃均采用相同的約束條件進行逆向優化，并保證機架和準直器角度一致，優化步驟一致。劑量限制要求見表1。Dmax為最大劑量，Dmean為平均劑量，Dx%表示x%體積達到或超過的劑量。最終計劃以PGTV V100%=95%方式歸一。

表1 治療計劃限制要求Tab.1 Treatment planning constraints

1.5 放射生物學模型計算

以0.01 Gy為單元間隔導出3組病例放療計劃的微分DVH，使用MATLAB 7.11(MathWorks,USA)編寫程序，將每個單元的劑量轉換為2 Gy/Fr 的生物等效劑量（biologically equivalent dose in 2 Gy/fraction EQD2），公式見文獻［14-15］。然后使用由Avanzo等［16］改進的Webb-Nahum 模型計算腫瘤控制概率（Tumor Control Probability，TCP），該模型考慮了鼻咽癌腫瘤克隆源性細胞的乏氧、再增殖及腫瘤放射敏感性的非均勻性。模型公式如下所示：

模型參數選擇根據Avanzo等的研究進行設定：克隆源性細胞初始密度ρ0=107cm-3，ρ(T)代表在治療開始后T天時間點的克隆源性細胞密度；腫瘤細胞加速再增殖遲滯間期Tk=28 d，潛在倍增時間Tpot=3 d；Vi和Di分別代表第i單元的體積和劑量；腫瘤細胞固有放射敏感性α/β=10 Gy，α為單位劑量的單個粒子使細胞直接殺滅的平均概率，其均值αˉ=0.396Gy-1，標準差σα=0.07 Gy-1；氧增強比（Oxygen Enhancement Ratio,OER）為1.417，乏氧腫瘤患者的比例分數H=0.22，TCPh代表考慮OER的TCP，TCPa代表不考慮OER的TCP。

使用Lyman-Kutcher-Burman（LKB）模型［17］計算正常組織的并發癥發生概率（Normal Tissue Complication Probability,NTCP），公式如下：

其中，Deff代表等效均勻照射劑量，n表示并發癥發生概率的體積依賴性，m表示概率劑量曲線的斜率，TD50代表導致50%并發癥發生概率的劑量。模型參數值采用文獻報道的參數值進行設置：n、m、TD50采用Burman 等［18］報 道的LKB 模 型參 數 進行 設置；EQD2轉化需要的a/b 參數值根據Chang 等［15］的報道分別采用2.7（腦干）、3（腮腺）、3（晶體）、2（視交叉）、1.6（視神經）、3（喉）和1.435（脊髓）。然后根據以下公式計算無并發癥腫瘤控制概率（Uncomplicated Tumor Control Probability,UTCP）：

1.6 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件比較3種劑量分割方案的放射生物學參數及劑量學參數數據，統計方法為配對樣本雙尾Wilcoxon 符號秩和檢驗分析，P＜0.05 認為結果統計學差異顯著。

2 結果

2.1 放射生物學模型計算結果

結果顯示，F30方案的治療增益比最大，即F30方案的UTCP 值 最 大，UTCP 值80.6%；F33 方案 的UTCP 值 為79.2%；F35 方 案 的UTCP 值 最 低，為78.0%。3 種劑量分割方案的UTCP 值具有明顯統計學差異（P＜0.05）。考慮TCP值，F30方案的TCP值比F33和F35方案的值高4.6%和7.3%。考慮NTCP值，F30 方案左側腮腺NTCP 分別比F33 和F35 方案多1.4%和2.2%；F30方案右側腮腺NTCP分別比F33和F35方案多1.1%和1.5%；F30方案喉嚨NTCP分別比F33 和F35 方案多0.8%和1.2%；F30 方案視交叉NTCP 比F35 方案多0.1%（絕對值很小，可忽略不計），P值均＜0.05，統計學差異顯著。此外，脊髓、腦干、眼晶體的NTCP值都接近于0，而且3種劑量分割方案之間無明顯統計學差異（P＞0.05）。詳細數據見表2。

2.2 劑量學參數

3 種劑量分割方案劑量參數的統計學差異不顯著，P值均＞0.05，結果見表3。

3 討論

近年來，隨著放療設備、醫學影像技術和計算機技術的快速發展，放療技術在不斷進步和完善，射線劑量計算和腫瘤定位的精度逐步提升，TCP 逐步提高，正常組織并發癥逐漸減少，放療朝著個體最優化的方向發展。為了實現真正生物學意義上的個體最優化，放射生物學模型的研究和應用必不可少。放射生物學建模是一種建立數學模型計算腫瘤和正常組織放療反應的方法，利用臨床數據擬合模型參數。放射生物學建模方法將劑量學變化與放射生物學效應聯系起來，為臨床治療策略的選擇和制定而服務，目前已有許多關于放射生物學模型的研究報道［19-20］，例如肺癌的不同劑量分割方案選擇比較、食管癌和前列腺癌劑量提高的可行性分析［21-22］等。本研究通過放射生物學模型對早期鼻咽癌的3 種不同劑量分割方案進行分析對比，結果顯示，F30 方案的治療增益比最大，即UTCP值比其它兩種方案高1.4%和2.6%，在明顯增加腫瘤TCP的同時可以保持或不明顯增加正常組織的NTCP，使得腫瘤患者能獲得最大受益。

Webb-Nahum 模型［23］是一種Poisson 統計，基于LQ（Linear-Quadratic）模型考慮克隆源性細胞存活分數，同時還考慮了腫瘤放射敏感性參數的正態分布。該模型被廣泛應用于多個研究中，如食管癌［21］、前列腺癌［24］、直腸癌［25］、肺癌［19］等的治療策略比較研究。而本研究采用Avanzo等改進的Webb-Nahum TCP模型還額外計算了鼻咽癌的腫瘤再增殖和乏氧的影響。眾所周知，分次放療的理論基礎是4R：放射損傷的修復（Repair），細胞再增殖（Repopulation），細胞周期的再分布（Redistribution），再氧合作用（Reoxygenation）。再增殖和再氧合是其中需要考慮的兩個重要因素。遲滯間期Tk與潛在倍增時間Tpot能夠反映腫瘤細胞加速再增殖情況。已有研究表明，

啟動放療后，腫瘤細胞對放射的受激性加速再增殖存在一定遲滯間期Tk，這可能是由于治療期間腫瘤灌注改善緩慢所致。而潛在倍增時間Tpot最早于1977年由Steel提出，表示在假設沒有細胞丟失的情況下，腫瘤細胞數目增加一倍所需要的時間，代表著某個細胞群體的平均增長率。根據文獻［16,26-27］報道遲滯間期Tk采用28 d，Tpot采用3 d。另一方面，腫瘤氧合被認為是許多腫瘤類型（特別是鱗狀細胞癌）放療效果的重要決定因素，而鼻咽癌最常見的病理類型就是鱗狀細胞癌。各種實體瘤的乏氧狀態能導致腫瘤向更惡性表型進展，增加潛在轉移風險，增加放療拮抗性［28］，從而可能導致預后不良，因此有必要考慮乏氧的影響。改進后的Webb-Nahum 模型由于考慮的因素更多，因此能更進一步反映鼻咽腫瘤控制概率。

表2 3種劑量分割方式的放射生物學模型參數對比(±s，n=24)Tab.2 Comparison of radiobiological parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

表2 3種劑量分割方式的放射生物學模型參數對比(±s，n=24)Tab.2 Comparison of radiobiological parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

F30：70 Gy/30 Fr方案；F33：70 Gy/33 Fr方案；F35：70 Gy/35 Fr方案；TCP：腫瘤控制概率；NTCP：正常組織并發癥概率；UTCP：無并發癥腫瘤控制概率；GTV：大體腫瘤區

P值參數F30/%F33/%F35/%TCP NTCP GTV脊髓腦干左側晶體右側晶體視交叉左側視神經右側視神經左側腮腺右側腮腺UTCP喉 -92.8±1.3 0.0±0.0 0.0±0.0 0.1±0.0 0.1±0.1 0.1±0.3 0.0±0.0 0.0±0.0 6.3±6.1 4.7±4.0 2.7±2.5 80.6±8.4 88.2±1.8 0.0±0.0 0.0±0.0 0.1±0.0 0.1±0.1 0.0±0.1 0.0±0.0 0.0±0.0 4.9±4.8 3.6±3.0 1.9±1.7 79.2±6.0 85.5±2.1 0.0±0.0 0.0±0.0 0.1±0.0 0.1±0.1 0.0±0.1 0.0±0.0 0.0±0.0 4.1±4.2 3.2±2.7 1.5±1.3 78.0±5.0 F30 vs F33 0.000 0.157 1.000 0.458 0.532 0.042 1.000 1.000 0.000 0.000 0.000 0.024 F30 vs F35 0.000 0.083 1.000 0.534 0.629 0.043 1.000 1.000 0.000 0.000 0.000 0.004 F33 vs F35 0.000 0.317 1.000 0.541 0.163 0.465 1.000 1.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 3種劑量分割方式的劑量學參數對比(±s，n=24)Tab.3 Comparison of dosimetric parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

表3 3種劑量分割方式的劑量學參數對比(±s，n=24)Tab.3 Comparison of dosimetric parameters among 3 different fractionation regimens(Mean±SD,n=24)

P值結構F30/Gy F33/Gy F35/Gy GTV Dmean D2%D98%脊髓腦干左側晶體右側晶體視交叉左側視神經右側視神經左側腮腺右側腮腺喉嚨口腔D2%72.22±0.51 73.67±0.75 70.87±0.40 37.78±1.68 41.92±2.87 4.43±1.45 4.60±1.46 16.22±17.26 14.07±13.57 13.50±11.67 32.46±4.24 31.98±3.58 36.91±1.68 37.93±1.80 D2%D2%D2%D2%D2%D2%Dmean Dmean Dmean Dmean 72.23±0.46 73.63±0.61 70.87±0.40 37.76±1.61 41.86±2.95 4.43±1.52 4.67±1.58 16.06±17.02 14.13±13.66 13.71±12.19 32.36±4.20 31.88±3.59 36.88±1.64 37.86±1.54 72.20±0.51 73.59±0.70 70.83±0.33 37.73±1.45 41.79±3.07 4.51±1.49 4.61±1.50 16.16±17.27 14.20±13.65 13.31±11.47 32.26±4.20 32.04±3.51 36.79±1.50 37.98±1.56 F30 vs F33 0.658 0.383 0.898 0.886 0.424 0.989 0.449 0.616 0.493 0.974 0.278 0.130 0.909 0.493 F30 vs F35 0.853 0.346 0.784 0.797 0.376 0.179 0.627 0.974 0.141 0.338 0.086 0.290 0.265 0.875 F33 vs F35 0.761 0.853 0.647 0.853 0.511 0.584 0.457 0.909 0.745 0.399 0.331 0.110 0.710 0.278

LKB模型被廣泛應用于評估和比較治療計劃［29-33］，劑量提量的前期分析［34-35］，新方案腫瘤劑量的選取研究［36］，在放療計劃的生物學優化方面也經常被采用［37-38］。1991年，Emami等［39］基于文獻數據及個人經驗將28個OAR均勻照射所能容忍的劑量值進行分析總結。而Burman等［18］將容忍劑量值數據擬合到Lyman［40］提出的NTCP模型當中。由于Lyman模型是基于均勻照射所定義的，而正常組織絕大部分情況是接受非均勻照射，因此Kutcher和Burman［41］使用一種有效體積轉換方法將非均勻劑量轉換為均勻劑量，再使用Lyman的方法計算NTCP。因此，這個被整合的NTCP模型通常被稱為LKB模型。國外研究表明，只要模型參數選擇恰當，LKB模型具有足夠的預測能力［42］。

研究結果顯示，由于所選取鼻咽癌為早期病例，3種方案中，腦干、脊髓、視交叉、視神經、眼晶體均能控制在較低的劑量水平，NTCP 都接近于零，因此從這方面講，3 種方案無差異。雖然F30 方案的腮腺和喉嚨的NTCP 值略微比F33 和F35 方案高，口干癥和喉水腫概率可能會增加，但是最大增幅僅為2.2%，影響很小。而F30方案的TCP卻有較大幅度的增加，高達7.3%，腫瘤可以得到更大概率的控制。所以就治療增益比和患者獲益程度而言，F30方案更有優勢。

筆者的研究結果與頭頸部腫瘤的臨床研究結果趨勢相吻合。Spiotto等［12］研究了分割劑量大小對局部晚期鼻咽癌和口咽癌放化療的影響，他們發現輕度大分割方案能改善生存獲益。Le等［13］研究也證實了聲門癌治療具有類似的趨勢，他們發現，對于T2病變，分割劑量≥2.25 Gy的5年局部對照明顯優于＜1.8 Gy的分割劑量。因此，F30方案（分割劑量2.33 Gy）可能具有輕度大分割的優勢。

為提高可比性，筆者保證總劑量70 Gy 一致，優化條件和方法步驟一致，唯一不同的條件是分割次數。因此，從單純劑量學角度來看，3 種劑量分割方案無明顯差別，可排除由于劑量分布不同、優化方法不同而導致的生物學指標不同，影響研究結果的分析。本研究首次采用放射生物學模型的方法比較早期鼻咽癌不同劑量分割方案，可為臨床劑量分割治療策略選擇提供理論參考。本研究也存在一定局限性，由于缺少口腔NTCP 參數數據，暫時無法計算口腔的NTCP?？谇火つぱ资浅Ｒ姷姆暖煵l癥之一［43］，然而目前缺乏口腔黏膜的勾畫標準，大部分勾畫的是舌肌肉組織而不是黏膜，所以建模也存在一定困難?？谇籒TCP模型還有待進一步研究。

綜上所述，通過放射生物學模型的分析研究，筆者比較了早期鼻咽癌的3 種劑量分割方案，發現70 Gy/30 Fr 的方案能夠取得較大的治療增益比，在明顯增加腫瘤局控率的同時能保持或不明顯增加正常組織的毒副反應，使患者獲得更大的受益。本研究屬于理論分析，結論尚需臨床試驗進一步驗證。