能量代謝在癲癇疾病中的研究進展

周佳秀?田紹文?曠昕

【摘要】大腦是高耗能器官，需要消耗大量能量才能發揮其功能，能量代謝對維持正常的神經功能起重要作用。近年來多項研究顯示，在癲癇發作過程中大腦存在異常能量代謝，星形膠質細胞在能量平衡控制中起重要作用。生酮飲食療法是目前療效較好的代謝相關治療方法，用于治療難治性癲癇的效果較好。該文就能量代謝在癲癇疾病中的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】癲癇;能量代謝;星形膠質細胞;生酮飲食

Research progress on energy metabolism in epilepsy Zhou Jiaxiu， Tian Shaowen， Kuang Xin. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of University of South China， Hengyang 421001， China

Corresponding author， Kuang Xin， E-mail： kx6924@ 126. com

【Abstract】The brain is a high energy-consuming organ. It requires a large quantity of energy to perform its function. Energy metabolism plays a pivotal role in maintaining normal nerve function. In recent years， multiple studies have demonstrated that abnormal energy metabolism of the brain occurs during the onset of epilepsy. Astrocytes play an important role in controlling energy balance. Ketogenic diet （KD） is a relatively efficacious metabolic treatment of refractory epilepsy. In this article， the research progress on energy metabolism in epilepsy was reviewed.

【Key words】Epilepsy;Energy metabolism;Astrocytes;Ketogenic diet

癲癇是一種常見的神經系統疾病，以腦神經元異常放電為特征。據統計，全球癲癇患者超過了5000萬[1]。癲癇發作常伴隨著運動、營養、認知和心理功能的損害，嚴重影響患者的生活[2]。大部分癲癇患者可以通過抗癲癇藥物（AED）控制癲癇發作，但是仍有20% ～ 30%癲癇患者對于常規AED治療無效，這種情況被稱為難治性或耐藥性癲癇。長期以來，大量專家和學者就癲癇的發病機制作了深入研究，希望從中尋找新的分子靶點和藥物治療癲癇。近些年的研究顯示異常腦能量代謝與癲癇發病關系密切，因此深入了解能量代謝對癲癇疾病的影響有望為難治性癲癇新治療方法的開發提供基礎。

一、能量代謝與正常腦功能

大腦作為高耗能器官，需要消耗大量的能量才能發揮其功能。大腦僅占人體總體質量的2%，但卻消耗了全身20%的氧氣和25%的葡萄糖，其中大部分能量來源于三羧酸循環（TCA）及氧化磷酸化，少部分來源于糖酵解[3]。信號傳導過程、神經遞質的攝取和再循環以及離子梯度的維持和恢復，是導致大腦高耗能的主要原因。為了確保這些神經元通路正常運行，需要精確調節神經元興奮性，并且需要三磷酸腺苷（ATP）形式的高能量供應來支持神經元的離子泵和通道活動[4]。中樞神經系統興奮與抑制的失衡可導致癲癇發作，須嚴格調節腦能量代謝[5]。為了維持正常的神經功能，大腦需要大量能量來供應離子通道和神經遞質的正常活動，從而精細調節神經元的興奮性[4]。星形膠質細胞是一種神經膠質細胞，在大腦能量傳遞、生產、利用和儲存等方面發揮著積極作用[3]。目前許多研究顯示腦能量代謝與癲癇發病密切相關，星形膠質細胞在調節神經元能量代謝方面起至關重要的作用，其功能異常可能導致中樞神經系統興奮與抑制功能失調而誘發癲癇[3]。

二、能量代謝與癲癇

1.異常糖代謝與癲癇

1.1葡萄糖氧化代謝

健康人和大多數標準飲食動物的大腦能量主要來自葡萄糖代謝。神經元胞質中葡萄糖經糖酵解生成少量ATP，而線粒體氧化磷酸化則生成大量ATP。因此在進食標準飲食時，正常的氧化葡萄糖代謝功能和電子傳遞鏈是維持正常大腦活動所必需的。在生理狀態下，神經元主要通過TCA供能。而癲癇發作時，由于大量神經元異常同步放電導致大腦能量大量消耗，使葡萄糖轉運和氧化代謝過程受阻，從而導致ATP生成減少，引起神經元離子轉運障礙、神經遞質攝取和釋放障礙、信號傳導過程受阻等，最終促使癲癇發生[6]。

葡萄糖是大腦主要能量來源，神經元通過2種方式獲取葡萄糖，從血液中直接獲取和從星形膠質細胞獲取[7]。類似于其他組織中的代謝，葡萄糖通過葡萄糖轉運體（GLUT）進入腦組織細胞，毛細血管內皮細胞與星形膠質細胞終足上的GLUT-1 以及星形膠質細胞其他部位的GLUT-2能夠將血液中的葡萄糖轉運至星形膠質細胞中[8-9]。為了滿足腦組織對其能量需求，神經元需保持較高的氧化代謝水平[10]。癲癇發作間期，由于局部神經元細胞缺失、皮層萎縮、突觸活性減低等，可引起能量代謝減低，導致癲癇灶呈現葡萄糖代謝減低區[11]。癲癇患者的葡萄糖代謝紊亂與復發性癲癇誘發缺氧、局部缺血和線粒體功能障礙有關[12-16]。

1.2糖酵解

糖酵解過程作為生物體內重要的旁路供能途徑參與癲癇發作過程，為癲癇發作提供能量。糖酵解分為有氧糖酵解和無氧糖酵解。在正常氧分壓下，神經元主要攝取葡萄糖轉化為丙酮酸，經過TCA和氧化磷酸化過程產生大量ATP，從而維持神經系統的正常功能。當大腦氧供不足時，神經元則經無氧糖酵解過程產生乳酸。研究表明，大腦中還存在一種有氧糖酵解途徑，即在正常氧分壓下，星形膠質細胞攝取外源性葡萄糖或利用細胞內源性糖原產生乳酸并釋放到星形膠質細胞外，經神經元攝取轉化為丙酮酸，然后經TCA和氧化磷酸化產生ATP，構成星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭途徑[15-16]。

星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭途徑在能量不足情況下對神經元能量供應起主要作用，以緩解有氧糖代謝供能系統能量供應的短缺。乳酸穿梭機制為神經元提供大量能量，以維持癲癇神經元網絡的高能量需求。根據這種代謝機制，癲癇發作時糖酵解增加，其代謝產物乳酸為神經元電活動主要能量來源[15]。星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭途徑中乳酸脫氫酶（LDH）是乳酸穿梭必需的代謝酶[15]。在紅藻氨酸誘導的慢性癲癇模型和毛果蕓香堿誘導的急性癲癇模型中，使用LDH抑制劑草酸能抑制癲癇的發生，然而這種現象可被其下游代謝產物丙酮酸逆轉[15]。Shao等[17]使用2-脫氧-D-葡萄糖抑制糖酵解有效抑制了海馬切片自發性神經元放電和癲癇樣放電，代謝狀態的改變可明顯影響細胞和神經網絡的興奮性，糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄有望作為難治性癲癇的新療法。

1.3糖原代謝

大腦含有相當少的糖原，大部分位于星形膠質細胞中，星形膠質細胞的糖原代謝對大腦的一些基本生理活動過程至關重要[18]。糖原分解能力下降會影響學習，癲癇、阿爾茨海默病和2型糖尿病等均伴有異常星形膠質細胞糖原代謝[18]。糖原是神經傳遞過程中的能量底物，星形膠質細胞糖原產生的乳酸在無其他能量底物的情況下能維持神經元活性[17]。在缺乏外源性能量底物的情況下，阻礙星形膠質細胞和受刺激神經元之間的乳酸穿梭會加速神經元衰竭[19]。

異常糖原代謝與癲癇發作的易感性增加有關[20]。糖原除了是能量底物外，還是谷氨酸和谷氨酰胺合成的前體，抑制糖原降解可能導致神經元谷氨酸鹽合成下降[21]。此外，谷氨酸在神經傳遞后，從突觸清除谷氨酸是與星形膠質細胞相關的需要能量的過程之一，星形膠質細胞能量不足可能導致轉運蛋白逆轉，引起突觸中谷氨酸的興奮性毒性[22]。星形膠質細胞谷氨酸代謝失調可直接導致神經元過度興奮，甚至引發癲癇發作。

2. GLUT-1缺乏綜合征（GLUT1-DS）與癲癇

GLUT1-DS由De Vivo等[23] 于1991年最先報道，該病呈常染色體顯性遺傳，以散發病例多見。其致病基因SLC2A1定位于1p34.2，編碼GLUT-1蛋白，GLUT-1在腦毛細血管、膠質細胞和紅細胞膜上表達，具有轉運葡萄糖通過血腦屏障及紅細胞膜的作用。SLC2A1基因突變致使GLUT-1表達量減少或功能部分喪失，葡萄糖不能有效地通過血腦屏障，導致腦組織缺乏能量供應，產生一系列神經系統癥狀。

SLC2A1的有害突變降低了星形膠質細胞和神經元的葡萄糖利用率[24-25]。最常見的臨床表現是嬰兒期發作的癲癇，與運動障礙、小腦共濟失調和頭部生長減速相關[26]。本病癲癇樣表型的基礎可能與2種潛在的電生理機制相關，可能是由于丘腦向皮質的抑制性輸入障礙而導致皮質興奮，也可能是由于內源性皮層過度興奮所致[27]。在有效的抗癲癇治療中，GLUT1-DS患者對生酮飲食療法的反應最好。

3.線粒體缺陷與癲癇

線粒體是極具活力的細胞器，具有多種功能，其中最著名的是氧化磷酸化產生ATP。其次線粒體在維持細胞內鈣穩態、活性氧生成、凋亡調控和神經元神經遞質合成中也發揮重要作用。由于大腦依賴于葡萄糖的有氧氧化來滿足其高能需求，故易受線粒體代謝缺陷影響。線粒體疾病在神經系統方面常表現為癲癇發作，并且有較高比例的患者難以治療，特別是呼吸鏈疾病患者，其中90%可能對抗癲癇藥物無反應[28-29]。這些疾病通常影響具有高能量需求的組織，大腦受累常發生于兒童時期，通常表現為癲癇發作[29]。

線粒體癲癇的確切病理生理機制目前尚未清楚，目前已提出幾種可能機制解釋線粒體功能障礙下的神經元過度興奮性：①Na+-K+-ATP酶缺陷，具有功能障礙線粒體的神經元中，ATP產生異常破壞了跨細胞膜的電化學梯度，導致細胞內鈉離子積累和靜息膜電位降低，從而增加了神經元放電的可能性[30]。②氧化應激，線粒體是活性氧的主要來源，活性氧誘導線粒體DNA、脂質、TCA循環和呼吸鏈酶的氧化，可進一步損害線粒體能量代謝，限制離子通道和能量依賴性轉運體的活性，增加神經元的興奮性，并誘導細胞凋亡[31]。③鈣穩態失調，線粒體在緩沖過多的細胞內鈣中起主要作用，線粒體中鈣攝取的驅動力是呼吸鏈產生的質子電化學梯度[32]。④抑制作用減弱，中間神經元比谷氨酸能神經元更易受到能量缺陷的影響，有缺陷的線粒體代謝將優先影響抑制性神經遞質傳遞，增加癲癇發作風險[33-34]。

三、能量代謝與星形膠質細胞

所有形式的癲癇均存在反應性星形膠質細胞增生癥，最常見的是海馬硬化癥，這與內側顳葉癲癇和其他癲癇綜合征有關[35]。星形膠質細胞參與神經元營養供應，控制細胞外離子穩態，調節血腦屏障通透性、神經元活動與局部血液供應的耦合及糖原的儲存與釋放[36-37]。成年大腦中的星形膠質細胞通過連接蛋白43和連接蛋白30組成的間隙連接通道，允許離子、第二信使、營養代謝物、核苷酸、氨基酸等進行細胞間交換[38]。星形膠質細胞-神經元代謝偶聯網絡的形成是細胞發揮功能的先決條件。例如，從細胞間隙清除過量的鉀離子，通過星形膠質細胞特異性膜蛋白谷氨酸轉運蛋白-1調節細胞外谷氨酸，通過水通道蛋白-4調節水穩態，以及將能量代謝產物遞送給神經元[3， 39]。星形膠質細胞形成電和代謝偶聯巨大網絡的過程，依賴于局部代謝與能量利用。星形膠質細胞也具有顯著的氧化代謝能力，星形膠質細胞中線粒體的動力學被高度調控[40]。目前越來越多的研究者認識到，受損的星形膠質細胞功能和能量穩態在癲癇發病機制中起著重要作用。

四、能量代謝相關治療

基于能量代謝的治療方法已被證明有助于癲癇的治療，目前療效較好的能量代謝相關治療方法為生酮飲食療法。生酮飲食療法出現于20世紀20年代，是一種高脂肪、低碳水化合物飲食，模仿饑餓狀態，激發脂肪代謝產能和酮體生成，用于難治性癲癇的治療效果較好。生酮飲食使肝臟產生酮體，然后酮體被運送至大腦，作為葡萄糖的替代能源。生酮飲食療法的作用機制目前尚未清楚，現有的研究表明，生酮飲食療法以新陳代謝為基礎，通過增加腦能量儲備，提高神經元穩定性，從而控制癲癇發作[41]。生酮飲食療法能顯著提高大腦的能量生成，上調幾種能量代謝基因，增強線粒體的生物發生和密度，并增加能量儲備。生酮飲食療法的能量生成增強神經元管理大腦代謝的能力，可改善神經元功能和在壓力條件下的存活率。因此，經生酮飲食療法治療后，腦組織對代謝應激有更強的抵抗力，癲癇發作閾值也會提高[42-43]。

生酮飲食具有繞過糖酵解進程、以酮體形式進入TCA的獨特能力，進而改變神經元的電活動并最終抑制癲癇患者癲癇發作[21]。在丙酮酸脫氫酶復合物缺乏癥患者中，糖酵解終產物丙酮酸不能通過TCA進行最佳代謝，導致乳酸的生成增加，生酮飲食療法能夠改善丙酮酸脫氫酶復合物缺乏患者的狀況[44]。在代謝性癲癇的遺傳模型及通過表觀遺傳機制的顳葉癲癇的嚙齒動物模型中，生酮飲食療法延緩了疾病的進展，并延長了Kcna1缺失小鼠（一種進行性癲癇的模型）的壽命[45]。需注意的是，生酮飲食療法適用于難治性兒童癲癇、GULT-1缺陷癥、丙酮酸脫氫酶缺乏癥等，而對于患有脂肪酸轉運和氧化障礙疾病的患者則為禁忌。

五、結語與展望

綜上所述，能量代謝對維持正常的腦生理功能必不可少，異常的能量代謝會引起中樞神經系統功能紊亂。深入了解癲癇發生的潛在生化機制及能量代謝對癲癇的影響，有望為尋找新的飲食干預或更有針對性的生物化學研究提供理論依據，為更多的癲癇患者帶來希望。

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（收稿日期：2019-10-08）

（本文編輯：洪悅民）