呼出氣一氧化氮在門診慢性咳嗽診治中的意義

李遠鵬　李天林　陳亮　黃馨瑩　許東平

【摘要】 目的：分析呼出氣一氧化氮（FeNO）在門診慢性咳嗽診治中的臨床意義。方法：回顧性分析2017年10-12月就診廈門長庚醫院呼吸內科門診的慢性咳嗽患者88例。58例首診即常規行FeNO在內的相關檢查為試驗組，其中36例（62%）患者FeNO增高，給予包含吸入糖皮質激素（ICS）在內的綜合治療;另外30例對照組患者根據咳嗽及伴隨癥狀予經驗性治療，如1周后病情緩解不佳，根據病情特點選擇做胸片、肺功能、FeNO、24 h雙通道食管pH測定、皮膚過敏原點刺試驗等相關檢查，根據檢查結果進一步治療。計算并對比兩組患者1周咳嗽好轉率和不同時間點咳嗽嚴重度評分。結果：本研究中共診斷88例慢性咳嗽患者，58例試驗組患者中36例（62%）FeNO增高，最終確診咳嗽變異型哮喘（CVA）22例（38%），嗜酸性粒細胞支氣管炎（EB）16例（28%），胃食管反流性咳嗽（GERC）8例（14%），上氣道咳嗽綜合征（UACS）6例（10%），其他原因6例（10%）;予吸入ICS、支氣管擴張劑、抗組胺、制酸、促胃動力等單個或聯合治療方案;D0、D7、D14咳嗽嚴重度評分分別為（4.19±0.75）、（2.44±0.56）、（1.72±0.45）分，1周好轉率81%;對照組最終診斷CVA 10例，EB 7例，GERC 4例，UACS 5例，其他原因咳嗽4例;治療前后D0、D7、D14咳嗽嚴重度評分分別為（4.06±0.64）、（3.17±0.75）、（2.13±0.35）分;1周好轉率60%，與試驗組比較，D7、D14咳嗽嚴重度評分及1周好轉率差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：對門診慢性咳嗽患者行FeNO檢查有助于慢性咳嗽的診斷，對FeNO增高患者使用ICS可能帶來更快臨床緩解。

【關鍵詞】 呼出氣一氧化氮; 慢性咳嗽; 吸入糖皮質激素

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.05.004 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）05-000-03

Clinical Significance of Fractional Exhaled Nitric Oxide Detection in the Diagnosis and Treatment of Chronic Cough in Outpatient Clinic/LI Yuanpeng，LI Tianlin，CHEN Liang，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（5）：-11

【Abstract】 Objective：To analyze the fractional exhaled nitric oxide（FeNO） detection in the diagnosis and treatment of chronic cough in outpatient clinic.Method：A total of 88 patients with persistent cough lasting who visited our hospital from October to December 2017 were enrolled in this study.Fifty-eight patients in the experimental group received routine examination including FeNO at the first visit.Among them，36 cases（62%） had elevated FeNO and received comprehensive treatment including inhaled corticosteroids（ICS）.Thirty patients in the control group were treated empirically，such as poor remission after one week.Chest X-ray，lung function，FeNO，24 hours pH monitoring of esophagus and other related examinations were selected according to the characteristics of the disease，and further treatment based on the results of the examination.1 weeks rate of improvement and cough score were analyzed.Result：In this study，88 cases were diagnosed with chronic cough.In the experimental group 36 cases（62%） of FeNO increased，including 22 cases（38%） of CVA，16 cases（28%） of EB，8 cases（14%） of GERC，6 cases（10%） of UACS and 6 cases of other causes（10%）.After treatment，the experimental group cough score were （4.19±0.75） at D0，（2.44±0.56） at D7 and （1.72±0.45） at D14，1 weeks rate of improvement was 81%.The control group including 4 cases of GERC，5 cases of UACS，10 cases of CVA，7 cases of EB and 4 cases of other causes.The cough score were （4.06±0.64） at D0（vs experimental group，P>0.05），（3.17±0.75） at D7（vs experimental group，P<0.05），（2.13±0.35） at D14（vs experimental group，P<0.05），1 weeks rate of improvement was 60%（vs experimental group，P<0.05）.

Conclusion：FeNO level detection for outpatients with chronic cough is helpful for diagnosis，and those patients treatment with ICS can bring faster clinical remission.

【Key words】 Exhaled nitric oxide; Chronic cough; ICS

First-authors address：Xiamen Changgung Hospital，Xiamen 361028，China

咳嗽作為呼吸系統常見的臨床癥狀，也是機體重要的神經反射，具有避免異物誤吸及清除氣道過多分泌物的作用，其功能損傷或敏感性異常則導致頻繁劇烈的咳嗽進而對機體造成侵害，干擾正常的日常生活。目前臨床依據咳嗽時間的長短區分為急性、亞急性和慢性咳嗽。急性咳嗽短于3周，3～8周者為亞急性咳嗽，慢性咳嗽時間超過8周。其中咳嗽時間超過8周，無其他臨床癥狀及胸部影像學檢查無明顯異常者稱慢性咳嗽。病因以上氣道咳嗽綜合征（UACS）、咳嗽變異性哮喘（CVA）和胃食管反流性咳嗽（GERC）、嗜酸細胞性支氣管炎（EB）為多見，占門診咳嗽的大部分[1-2]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）是一種迅速、精確、無創傷氣道炎癥的檢測措施[3-4]，本文旨在探討其在門診慢性咳嗽患者診治過程中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年10-12月在廈門長庚醫院呼吸內科門診看診的慢性咳嗽患者88例，其中男39例，女49例，年齡22～65歲，具有咳嗽持續超過8周以上，伴或不伴咳痰、胸悶、反酸、胃灼熱、腹脹、鼻塞、流涕，胸部X線或胸部CT檢查未發現明顯異常并排除近期（4周）服用糖皮質激素、鼻炎急性發作、服用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類藥物、嗜煙患者。

1.2 方法

1.2.1 分組 88例慢性咳嗽患者中58例首診即行包括FeNO在內的相關檢查為試驗組;30例慢性咳嗽首診根據臨床癥狀經驗性治療的為對照組。

1.2.2 FeNO檢測 使用無錫尚沃生物科技有限公司的一氧化氮分析儀，依據文獻[4-5]推薦進行操作及評估檢查結果，采用單次呼氣法，呼氣流速控制在（50±5）ml/s，口呼氣壓力控制在10～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），計量單位為ppb（1 ppb=1 μl/m3=10-9），FeNO<25 ppb為未增高，25～50 ppb為輕度增高，>50 ppb為顯著增高。

1.2.3 肺功能檢測 采用美國森迪斯（SENSORMEDICS-vmaxencore 229）全自動人體體積描計儀和意大利（MIR-SpiroLAB III）肺功能儀測定基礎肺功能，依據咳嗽病情及肺功能情況行支氣管舒張和/或激發試驗，吸入支氣管擴張劑后FEV1增加較基礎值≥12%且絕對值≥200 ml為支氣管舒張試驗陽性。依照兩濃度九步法（2 concentration，9 step）吸入組胺進行支氣管激發試驗，當FEV1減少20%基礎值或者FEV1減少20%基礎值所需要的組胺最低累積劑量（PD20-FEV1）≤7.8 μmol為激發試驗陽性。

1.2.4 24 h雙通道食管pH測定 采用便攜式（荷蘭MMS-OrionII）動態胃食管pH監測儀。患者檢查前3 d停用抑酸劑及胃腸動力藥物、空腹6 h、取坐位，將兩個pH電極分別經鼻孔置入食管下端括約肌（lower esophageal sphincter，LES）上5 cm和20 cm處。檢查時禁止食用pH<5的酸性食物、飲料、咖啡及吸煙等;需要記錄進食、平臥開始及結束時間;如感胃灼熱、胸痛、惡心、嘔吐不適則須按記錄儀上的記事鍵標識。監測24 h后終止記錄，取出電極，將采集到的信號輸入計算機進行數據分析并計算pH<4百分比時間（%）、pH<4總時間、pH<4持續5 min以上的次數及DeMeester積分，DeMeester評分≥14.72，和/或SAP≥75%認定存在胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）[6]。

1.2.5 咳嗽嚴重度評估 采取5分計分日間咳嗽癥狀積分如下：0分：無咳嗽;1分：1～2次短暫咳嗽;2分：≥2次短暫咳嗽;3分：頻繁咳嗽，但不影響日常活動;4分：頻繁咳嗽且影響日常活動;5分：頻繁咳嗽，不能進行正常日常活動。夜間咳嗽癥狀積分如下：0分：無咳嗽;1分：僅在清醒或將入睡時咳嗽;2分：咳嗽致醒1次或早醒：3分：咳嗽致夜間多次驚醒;4分：夜間大部分時間咳嗽;5分：嚴重咳嗽不能入睡[7]。

1.3 統計學處理

以SPSS 21.0進行數據統計分析。計量資料均以（x±s）表示，計數資料以率表示，組間率的比較采用字2檢驗;采用重復測量方差分析對兩組數據進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究中共診斷88例慢性咳嗽患者，58例試驗組患者中36例（62%）FeNO增高，最終確診咳嗽變異型哮喘（CVA）22例（38%），嗜酸性粒細胞支氣管炎（EB）16例（28%），胃食管反流性咳嗽（GERC）8例（14%），上氣道咳嗽綜合征（UACS）6例（10%），其他原因6例（10%）（兩組患者一般情況比較見表1）;予吸入ICS、支氣管擴張劑、抗組胺、制酸、促胃動力等單個或聯合治療方案;D0、D7、D14咳嗽嚴重度評分分別為：（4.19±0.75）、（2.44±0.56）、（1.72±0.45）分，1周好轉率81%。對照組最終診斷GERC 4例，UACS 5例，CVA 10例，嗜酸性粒細胞支氣管炎7例，其他原因咳嗽4例;治療前后D0、D7、D14咳嗽嚴重度評分分別為：（4.06±0.64）、（3.17±0.75）、（2.13±0.35）分;1周好轉率60%（vs 試驗組，P<0.05），兩組患者組間、組內多時間點之間咳嗽嚴重度評分差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

根據目前國內慢性咳嗽相關的研究認為，病因以咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、嗜酸性粒細胞支氣管炎和胃食管反流性咳嗽為主[8-12]，占呼吸內科門診慢性咳嗽病因70%～95%[14]，不同地域之間病因略有差別。慢性咳嗽作為臨床癥狀相對單一、無影像學異常而不被重視，大部分患者在門診沒有完善檢查常被當作支氣管炎給予抗生素、止咳藥治療，療效不佳。

咳嗽本身作為一個復雜的神經反射，也是機體自我保護的神經機制，其感受器分布在呼吸系統及食管、鼻竇、外耳道、胸膜、心包等部位。在外界各種物理或化學的刺激下咳嗽感受器受到傳入沖動增多，從而產生咳嗽癥狀。當誤吸或氣道內分泌物異常增多時，咳嗽作為機體重要的神經反射，有助于清除氣道異物及過多的分泌物，但頻繁劇烈的咳嗽會導致胸腹疼痛、聲音嘶啞、尿失禁、睡眠差、精神疲憊、心情抑郁等不良后果，嚴重影響生活和工作[14-15]。

一氧化氮（NO）是機體內一種氣體信號分子，在多種病理生理過程中發揮重要作用，其產生于氣道、血管等組織的上皮細胞，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化而成。人體內的NOS主要包括內皮型（eNOS）、神經細胞型（nNOS）和誘導型（iNOS），前兩者為鈣依賴性結構性表達存在于正常生理條件下;后者為非鈣依賴性在誘導情況下才表達。肺組織中的NOS主要為內皮型一氧化氮合酶（ eNOS）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）。呼出氣一氧化氮即由氣道產生的一氧化氮，包括上呼吸道和下呼吸道，在炎癥反應等情況下由誘導型一氧化氮合酶催化而生，其作為一種迅速、精確、無創傷氣道炎癥的檢測方法，目前在支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性咳嗽、過敏及過敏性鼻炎等呼吸系統疾病的診斷和監測中有一定的應用價值[3，16]。

慢性咳嗽病因中以咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細胞支氣管炎、上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽為主，其中前三者存在相似的嗜酸性氣道炎癥機制[17-18]，而FeNO作為氣道炎癥的監測手段，對嗜酸性氣道炎癥有良好的監測意義，本研究旨在研究FeNO是否能作為慢性咳嗽初篩的檢查手段，對病因的診斷及緩解咳嗽癥狀是否有幫助作用。研究中試驗組患者首診即常規開展FeNO的檢查，對FeNO增高的患者排除禁忌后給予包括吸入ICS或聯合支氣管擴張劑等在內的綜合治療，結果顯示該組患者咳嗽緩解程度及速度優于對照組。

目前臨床針對慢性咳嗽的診治均采用Irwin等[1]提出的慢性咳嗽的診斷流程，鑒于EB、UACS、CVA三者具有相似的氣道炎癥特點及FeNO在嗜酸性氣道炎癥中的作用，表中的研究顯示通過測定FeNO水平有利于更快的明確診斷方向并制定初步的治療方案，假如患者未進一步行相關檢查明確病因，針對FeNO增高的患者排除禁忌后給予吸入ICS有助于更快減輕咳嗽癥狀，從而簡化慢性咳嗽的診治流程。

參考文獻

[1] Irwin R S，Baumann M H，Bolser D C，et al.Diagnosis and management of cough executive summary：ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J].Chest，2006，129：1S.

[2] Iyer V N，Lim K G.Chronic cough：an update[J].Mayo Clin Proc，2013，88（10）：1115-1126.

[3] Damask Cecelia.The use of fractional exhaled nitric oxide is valuable in select asthmatic patients[J].Otolaryngology & Head And Neck Surgery Jun，2016，24（3）：256-260.

[4] Dweik R A，Boggs P B，Erzurum S C，et al.An oficial ATS clinical practice guideline：interpretation of exhaled nitric oxide levels （FeNO） for clinical applications[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：602-615.

[5] Babu K S，Kastelik J A，Morjaria J B.Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease：a pro-con perspective[J].Br J Clin Pharmacol，2014，78（2）：282-300.

[6] Johnson L F，DeMeester T R.Development of the 24-hour intraesophgeal pH monitoring composite scoring system[J].J Clin Gastroenterol，1986，8（Supp1）：52-58.

[7]陳如沖，賴克方，劉春麗，等.辣椒素咳嗽激發試驗方法的建立及其安全性評價[J].中華結核和呼吸雜志，2005，28（11）：751-754.

[8]賴克方，陳如沖，劉春麗，等.不明原因慢性咳嗽的病因分布及診斷程序的建立[J].中華結核和呼吸雜志，2006，29（2）：96-99.

[9]余莉，魏為利，呂寒靜，等.慢性咳嗽病因變遷的回顧性分析[J].中華結核和呼吸雜志，2009，32（6）：414-417.

[10]劉國梁，林江濤.“不明原因”慢性咳嗽的病因構成和臨床特征分析[J].中華結核和呼吸雜志，2009，32（6）：422-425.

[11]司淑一，彭秋風，時旭，等.沈陽及周邊地區慢性咳嗽的病因構成和臨床特征分析[J].中華結核和呼吸雜志，2010，33（11）：862-863.

[12]曹國強，程曉明，戴曉天，等.重慶地區慢性咳嗽病因的多中心研究[J].中國呼吸與危重監護雜志，2009，8（6）：565-568.

[13]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南（2009版）[J].中華結核和呼吸雜志，2009，32（6）：407-413.

[14] Dicpinigaitis P V，Tso R，Banauch G.Prevalence of depressive symptoms among patients with chronic cough[J].Chest，2006，130：1839-1843.

[15] Polley L，Yaman N，Heaney L，et al.Impact of cough across different chronic respiratory diseases：comparison of two cough-specific health-related quality of life questionnaires[J].Chest，2008，134：295-302.

[16] Donohue，James F，Herje，et al.Characterization of airway inflammation in patients with COPD using fractional exhaled nitric oxide levels：a pilot study[J].International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Jan，2014，9：745-751.

[17]劉春濤，林江濤.凝聚共識推進氣道炎癥無創檢測技術邁上新臺階[J].中華結核和呼吸雜志，2015，38（5）：321-323.

[18] Song W J，Kim H J，Shim J S，et al.Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide measurement in predicting cough-variant asthma and eosinophilic bronchitis in adults with chronic cough：A systematic review and meta-analysis[J].J Allergy Clin Immunol，2017，140：701.