5-叔丁基-1-茚酮合成研究

陸 軍，劉 輝，吳志民

(蘇州華道生物藥業股份有限公司，江蘇 蘇州 215008)

5-叔丁基-1-茚酮是一個重要的化工產品，是生產醫藥和有機光電材料的中間體。TRPV1類拮抗劑能通過阻斷辣椒堿、質子(pH5)、熱等激活TRPV1的效應，從而阻斷疼痛信號傳導的作用，進而起到鎮痛的作用[1]?；衔颮-N-(5-叔丁基茚滿-1-基)-N'-(1H-吲唑-4-基)脲(ABT-102)具有鎮痛活性，可以使得相關的TPPV1誘導的高熱效應逐漸消失，能夠有效降低炎性反應及術后疼痛，骨關節炎和癌癥痛；該化合物最為關鍵的中間體是R-5-叔丁基-1-氨基茚滿，這需以5-叔丁基-1-茚酮為原料進行合成[2]。

如今，由于有機光電材料具有成本低、種類多、能夠大面積成膜和便于光電集成等優點，已被廣泛應用于有機太陽能電池、有機發光二極管、有機場效應管、有機光電導體、光動力學醫療、三維微加工等許多領域[3]。星型齊聚物是一類更為新穎的有機共軛齊聚物，具有很多獨特的性能和優點得到了廣泛的關注。由于星型材料能夠有效減少分子間堆積，并減少交聯效應；當被制備成膜后，和線型材料相比，星型材料的光電性能有很大的提高；其中，性能良好的叔丁基取代三聚茚，就需要以5-叔丁基-1-茚酮為原料進行制備[4]。

由此可見，5-叔丁基-1-茚酮的市場需求量很大，經濟價值極高，具有良好的開發前景。

關于5-叔丁基-1-茚酮的合成，最早的相關報道，是以3-叔丁基苯丙酸為原料，在氟化氫的催化作用下發生關環反應合成了目標產物[5]；該方法所使用原料價格高，不易獲得，并且使用氟化氫為催化劑，危險性大，對設備要求高，很難進行工業化大生產。本文參考文獻[2]的合成方法，以價廉易得的化工產品叔丁基苯和3-氯丙酰氯為起始原料，先經傅-克?；磻铣?-(3-氯丙?；?-叔丁基苯，后者再經傅-克烷基化反應關環生成目標產物5-叔丁基-1-茚酮(圖1)。

該合成工藝原料價廉易得，反應條件溫和可控，基本無危險性，中間體4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯無需提純可直接用于下一步反應，后處理簡單方便，收率較高，可適用于工業化規模生產。

圖1 5-叔丁基-1-茚酮的合成Fig.1 Synthesis of 5-tert-butyl-indan-1-one

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1HNMR由Bruker AMX 400核磁共振儀上測定，以CDCl3為溶劑，四甲基硅烷(TMS)為內標；產物純度由島津GC-2018氣相色譜儀(AT.SE-54色譜柱)進行檢測；熔點由SGW X-4顯微熔點測試儀檢測，溫度計未經校準。

所用試劑均為市售分析純、化學純或工業級藥品，使用前無需特別純化處理。

1.2 實驗方法

1.2.1 4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯合成

在反應瓶中加入2 L叔丁基苯，冰-鹽水冷卻，機械攪拌下分批加入279.3 g(2.1 mol)無水三氯化鋁，控制反應體系溫度0～5℃，慢慢滴加254 g(2 mol)3-氯丙酰氯；滴加完畢，維持0～5℃反應2h，然后升溫至15℃繼續反應2h，TLC跟蹤反應進程，原料消失即可停止反應。

冰-鹽水冷卻，控制反應體系溫度10℃以下，慢慢滴加10%鹽酸萃滅反應，待體系中固體全部消失停止滴加鹽酸，靜止分層；有機相分別使用食鹽水、碳酸鈉水溶液、食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮得淺黃色油狀物400 g，收率89%，產品無需提純可直接用于下一步反應。柱層析提純得分析樣品，1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.35(s,9H),3.42(t,J=7.6,2H),3.94(t,J=7.6,2H),7.51(d,J=8Hz,1H),7.91(d,J=8Hz,1H)。

1.2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

反應瓶中加入500 g粗品4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯，冰水冷凍，控溫25以下，滴加200 g 20%發煙硫酸，攪拌充分后緩慢升溫至45℃，維持此溫反應4h，TLC跟蹤反應進程，原料消失即可停止反應。

冷卻至室溫，不斷攪拌下把反應液慢慢倒入到碎冰上，使用石油醚萃取3次，合并有機相，分別使用食鹽水、碳酸鈉水溶液、食鹽水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物減壓蒸餾提純，收集146～150℃/0.5mmHg餾分，得到359g產品，收率86%，純度99.2%，冷卻固化，熔點37～39℃；1H NMR (400 MHz,CDCl3):1.36(s,9H),2.67～2.69(m,2H),3.11～3.14(m,2H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.49(s,1H),7.69(d,J=8Hz,1H)。

2 結果與討論

2.1 4-(3-氯丙?；?-叔丁基苯合成

2.1.1 反應溶劑的影響

在文獻報道中，均以二氯甲烷為溶劑，三氯化鋁為催化劑，3-氯丙酰氯和叔丁基苯在0～5℃發生傅-克酰基化反應合成4-(3-氯丙酰基)-叔丁基苯；但二氯甲烷沸點低、揮發性大，在生產過程中操作困難，局限性大，難以實現放大生產。本文使用過量叔丁基苯進行反應，可以革除二氯甲烷的使用，反應后處理結束，除去叔丁基苯可得到目標產物，收率良好，而叔丁基苯可回收套用，操作簡單方便。

2.1.2 溫度對反應影響

考察了-5℃、0℃、20℃和45℃對反應的影響，結果發現-5℃反應速率慢，收率偏低；0℃左右反應，反應速率合適，收率較高，無明顯副產物出現。隨著溫度升高，反應中副產物逐步增多；當在45℃進行反應，反應體系中出現很多副產物；因此，此步傅-克酰基化選擇反應溫度為0℃。

2.2 5-叔丁基-1-茚酮合成

2.2.1 硫酸對反應影響

目標產物5-叔丁基-1-茚酮是由傅-克烷基化反應環化而生成的，需要使用濃硫酸為催化劑進行傅-克烷基化反應。當使用98%濃硫酸進行催化反應，體系溫度需要達到90℃反應才能夠進行，操作危險性高，并且會產生碳化現象。為避免碳化現象，降低反應溫度則反應速率太慢。因此使用發煙硫酸為催化劑，實驗發現20%發煙硫酸能夠在45℃催化反應，反應充分，溫度較低，操作安全方便；因此，選擇此條件進行傅-克烷基化反應。

2.2.2 后處理

反應萃滅后，使用石油醚萃取，體系分離效果好，萃取高效，避免了文獻報道的高揮發性有機溶劑甲基叔丁基醚使用，簡單安全。文獻報道，多為采用重結晶方法提純產物，操作較復雜，工藝穩定性不高；后采用減壓蒸餾來提純產品，簡單方便，也可以獲得高純度產品。

3 結論

本文通過反復實驗，設計了5-叔丁基-1-茚酮的合成方案，對生產工藝進行了優化工作；在優化合成方案中，高收率合成目標產物，產物純度99.2%；該合成工藝操作簡單方便，收率高，產品品質優良，適合工業化生產。