茶堿控釋片的制備及釋放度評價

黃京山,李 偉

(瑞陽制藥有限公司，山東 淄博 256100)

茶堿(theophylline)是一種平滑肌松弛藥。臨床上主要用于治療哮喘和哮喘性支氣管炎。該藥口服易于吸收，成人用藥后半衰期平均為5～6 h，兒童平均為3. 5 h。茶堿治療血藥濃度較窄(5～20μg/mL)，個體差異較大，清除率和半衰期也因人而異。普通茶堿片需日服3次．夜間發作時用藥影響睡眠，頻繁給藥后血藥濃度容易出現"峰谷"現象，引起頭痛．惡心、失眠、抽筋及過敏等毒副作用，茶堿控釋片可減少給藥次數，有效避免血藥濃度的"峰谷"現象，減輕給藥后的毒副作用。

本文以茶堿為原料，以直壓型微晶纖維素為填充劑、羥丙甲纖維素為阻滯劑，采用混粉直壓工藝，制得茶堿緩釋片。參照中國藥典茶堿緩釋片溶出度項下的檢測方法，以水為溶出介質，檢測了自研制劑的釋放度，結果：自研制劑的體外釋放速度恒定，滿足控釋制劑的要求，為茶堿控釋片的工業化生產提供了理論基礎。

1 試藥與儀器

1.1 試藥

茶堿(山東新華制藥股份有限公司，批號：17193)，PH102型微晶纖維素(北京鳳禮精求醫藥股份有限公司，批號：P217830618)，K4M型羥丙甲纖維素(上海卡樂康包衣技術有限公司泰安瑞泰纖維素有限公司，批號：D180H7A002)，K15M型羥丙甲纖維素(上海卡樂康包衣技術有限公司，批號：D180G8B002)，K100M型羥丙甲纖維素(上海卡樂康包衣技術有限公司，批號：D180G81031)，硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司，批號：171202)，二氧化硅(湖州展望藥業有限公司，批號：20170925)。

1.2 儀器

BBA238型電子秤(梅特勒-托利多儀器(常州)有限公司)，MS205DU型電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)，FHM系列錘式粉碎機(粉瑞得制藥設備(上海)有限公司)，BSL-10型料斗混合機(重慶瀚威迪科技有限公司)，ZP-10型旋轉式壓片機(上海天和制藥設備有限公司)，G2 Elite 8型自動溶出儀(Hanson Research，USA)，Carry60型紫外-可見分光光度計(安捷倫科技澳大利亞有限公司)。

2 處方與制備工藝

2.1 處方

處方見表1。其中，微晶纖維素為填充劑，羥丙基甲基纖維素為阻滯劑，硬脂酸鎂為潤滑劑，二氧化硅為助流劑。

表1 茶堿控釋片處方

表1(續)

2.2 制備工藝

茶堿原料粉碎過80目篩；稱量處方量的茶堿、微晶纖維素、羥丙甲纖維素，加入至混合機中，于10 r/min下混合10min，加入處方量的硬脂酸鎂和二氧化硅，于10 r/min下混合3min，用旋轉壓片機壓片，片劑的硬度控制范圍為：50～80N。

3 釋放度評價

參照中國藥典茶堿緩釋片溶出度項下的檢測方法，以900mL水為溶出介質，攪拌槳的速度為50 r/min，溶出介質的溫度為37±0.5℃，檢測了6片自研制劑的釋放度，取樣時間點分別為：2、4、6、8、10、12、14和16h；取出的溶出液用紫外-可見分光光度計檢測濃度，檢測波長為272nm，累計釋放度-時間曲線如圖1所示，結果：自研制劑的體外釋放速度恒定，滿足控釋制劑的要求。

圖1 茶堿緩釋片在溶出介質水中的釋放度

4 討論

本文以茶堿為原料，以直壓型微晶纖維素為填充劑、羥丙甲纖維素為阻滯劑，采用混粉直壓工藝，制得茶堿緩釋片。參照中國藥典茶堿緩釋片溶出度項下的檢測方法，以水為溶出介質，檢測了自研制劑的釋放度，結果：自研制劑的體外釋放速度恒定，滿足控釋制劑的要求，為茶堿控釋片的工業化生產提供了理論基礎。