注射用哌拉西林鈉/舒巴坦鈉不良反應影響因素Logistic回歸分析

郗玉玲，平貫芳，盧乙眾

注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉是我國自行研制的一種抗菌藥物復合制劑，是一種青霉素+酶抑制劑的廣譜抗菌藥物，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌均有抗菌活性，尤其是對產超廣譜β酰胺酶(extended spectrum Beta-lactamases，ESBLs)的腸科桿菌具有較強抗菌活性，可應用于重癥感染。目前，隨著臨床上重癥感染的廣泛應用，不良反應(adverse drug reaction，ADR)報道也逐漸增多，為減少不良反應的發生，作者通過文獻檢索收集其ADR個案報道，統計影響ADR的相關因素，并進行Logistic多因素回歸分析[1]，探討其可疑的影響因素，為促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索方法檢索中國知網全文數據庫、萬方數據庫和維普中文期刊全文數據庫，檢索日期1979年1月1日至2018年12月31日。以“哌拉西林鈉巴坦、過敏、不良反應”為主題詞進行檢索，下載病例報告原文。納入標準：哌拉西林鈉舒巴坦鈉不良反應評判標準依據諾氏評估量表[2]。剔除標準：文獻綜述引用的病例、一稿多投或重復報道的病例報告；未能詳細描述哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致不良反應相關影響因素病例報告。統計病例報告中患者的性別、年齡、過敏史、基礎疾病、合并用藥、復方藥物成分比例、發生ADR時用藥療程、合并用藥、ADR類型、累及器官、臨床表現及預后等情況進行分析。

1.2 統計學方法采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析，以注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致的不良反應涉及的器官/系統為因變量Y，以發生不良反應時相關危險因素為自變量X進行Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 描述性分析結果

2.1.1 一般資料通過文獻檢索、閱讀文獻標題和摘要，下載病例報告原文，共篩選出42篇納入標準，提取病例43例。在注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致的ADR中，男性占53.49%(23/43)，女性占46.51%(20/43)；發生ADR的患者年齡2～86歲不等，18歲以下9.30%(4/43)，18～60歲27.91%(12/43)，60歲以上62.79%(27/43)。結果顯示60歲以上人群使用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發生ADR的概率明顯高于其他人群。

2.1.2 ADR發生的時間在使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發生ADR的43例患者中，ADR發生的最短時間是首次用藥開始1 min內，最長時間為連續用藥的第40天。注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉ADR發生的時間分布為：首次輸注30 min內出現不良反應34.88%(15/43)，其中過敏性休克7例；用藥30 min～24 h內出現ADR 18.60%(8/43)，1～3 d內出現ADR 4.65%(2/43)，用藥3 d后出現ADR 41.86%(18/43)。首次輸注注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉30 min內和用藥3 d以上發生ADR的概率明顯高于其他時間。

2.1.3 不良反應發生類型、累及器官、臨床表現及預后注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉所致ADR 43例患者累及器官/系統主要包括：變態反應65.11%(28/43)，其中全身系統損害39.53%(17/43)、皮膚損害25.58%(11/43)，另外神經系統損害18.60%(8/43)，血液系統損害6.98%(3/43)，消化系統損害4.65%(2/43)，其他損害4.65%(2/43)。全身系統損害主要表現為頭暈、視物模糊、發熱、大汗淋漓、四肢厥冷、呼吸困難，嚴重的出現過敏性休克；皮膚損害主要表現為局部或全身皮疹，嚴重的出現剝脫性皮炎；神經系統損害主要臨床表現為肢體震顫、言語不清、意識模糊；血液系統損害主要臨床表現白細胞減少、粒細胞減少，嚴重的導致粒細胞缺乏；消化系統損害主要表現為腹痛、腹瀉，水樣便。43例使用注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致ADR的患者經過停藥、糖皮質激素及腎上腺素等藥物的搶救治療均明顯好轉。

2.2 不良反應影響因素的Logistic多因素回歸分析結果以不同的影響因素為自變量，見表1，采用SPSS 19.0軟件進行多因素Logistic回歸分析，檢驗水準為0.05，剔除水準為0.10，見表2。

表1 因素賦值表

表2 注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉不良反應影響因素的Logistic多因素回歸分析結果

3 討論

3.1 注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉ADR與患者年齡的相關性年齡是注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發生神經系統損害的相關因素(OR=3.06，CI1.29～7.05，P=0.01)，8例發生神經系統不良反應的患者中7例年齡≥60歲，1例<60歲，從年齡階段上看，兩者之間有統計學差異(P<0.05)。考慮原因主要是哌拉西林和舒巴坦兩種成分均主要經過腎臟排泄，老年人由于腎功能生理性減退，對藥物的排泄較慢，導致藥物蓄積，從而引發神經系統的ADR[3]。

3.2 ADR與患者過敏史的相關性既往有藥物過敏史是注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉發生過敏性反應的相關因素(OR=1.08，CI1.02～3.51，P=0.04)。哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致的過敏性反應可能與患者是過敏體質有關。另外，哌拉西林鈉舒巴坦鈉在生產過程中引入了高分子聚合物，進入機體后與蛋白質結合轉換為抗原，導致速發型變態反應的發生，嚴重者可引起過敏性休克[4]。7例發生速發型過敏性休克的患者均為青霉素皮試陰性，考慮為皮試的假陰性，其原因可能與皮試時觀察時間不足有關，對于皮試結果的判斷只注重皮膚的局部反應，忽視了患者的全身癥狀，特別是呼吸系統、心血管系統和精神癥狀[5]。因此，對于既往有藥物過敏史時，應嚴格按照說明書操作進行皮試試驗，即使青霉素皮試陰性，在首次用藥過程中仍應密切觀察患者全身反應癥狀，一旦出現相關癥狀，應立即停藥和搶救。

3.3 ADR與患者基礎疾病的相關性注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉所致神經功能損害與患者的基礎疾病(慢性腎臟病)有相關性(OR=2.13，CI1.53～5.23，P=0.02)。本研究顯示，哌拉西林鈉舒巴坦鈉致神經系統損害的患者中50.00%(4/8)有慢性腎臟病史，其原因可能為患者腎功能損害導致藥物經腎代謝減慢，引起藥物蓄積，血藥濃度增加，部分藥物透過血腦屏障，影響神經遞質γ-氨基丁酸(γ-GABA)的合成和釋放，并抑制中樞神經細胞內Na+-k+-ATP酶的活性，引起靜息膜電位降低，從而導致神經癥狀的出現[6-7]。此外，舒巴坦作為酶抑制劑能夠增加血腦屏障對哌拉西林的通透性，使腦脊液藥濃度增加，導致神經系統不良反應增加[8]。

3.4 ADR與復方藥物成分比例的相關性本研究顯示，哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致的神經系統損害(OR=2.12，CI1.50～7.32，P=0.02)和過敏性休克(OR=1.05，CI0.85～3.82，P=0.04)均與復方藥物成分比例均有相關性，哌拉西林鈉舒巴坦鈉(4∶1)與哌拉西林鈉舒巴坦鈉(2∶1)相比更易發生神經系統損害和過敏性休克。研究發現頭孢哌酮與頭孢哌酮/舒巴坦不良反應發生率無統計學差異，且不良反應發生類型相似[9]。因此，舒巴坦成分相對安全，不良反應較少，由此推測復方成分中哌拉西林是導致神經系統損害和過敏性休克的主要成分。

3.5 ADR與患者用藥療程的相關性哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致的藥物熱與用藥療程有相關性(OR=1.25，CI0.15～3.89，P=0.04)，療程≥7 d可能是ADR發生藥物熱的一個重要影響因素，藥物熱通常發生在用藥后的7～10 d，其發生的原因考慮為藥物蓄積導致體內藥物與體內載體物質形成的“抗原—抗體”復合物濃度增加，激發機體的免疫系統，產生機體應答導致發熱[10]。哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起白細胞減少與用藥療程(OR=1.45，CI0.75～3.59，P=0.03)有相關性，考慮原因可能為哌拉西林通過損傷髓樣細胞，抑制骨髓細胞增殖，也可能為通過免疫介導作用直接損傷白細胞[11]。哌拉西林鈉舒巴坦鈉引起的消化系統損傷與用藥療程密切相關(OR=0.96，CI0.77～6.95，P=0.03)，均為抗菌藥物相關的偽膜性腸炎，考慮為長期應用廣譜抗菌藥物后導致正常腸道內菌群失調，從而使艱難梭狀芽胞桿菌大量繁殖，產生毒素，導致腹痛、腹瀉等癥狀[12]。

3.6 ADR與患者聯合用藥的相關性哌拉西林鈉舒巴坦鈉導致的消化系統損傷與患者存在聯合用藥(OR=1.98，CI0.95～4.19，P=0.04)有相關性，重癥感染患者多存在聯合用藥的情況，比如與左氧氟沙星、頭孢他啶等[13-14]，這些藥物均主要經過腎臟代謝，導致藥物代謝減慢，血藥濃度增加，且合并用藥具有類似的ADR，從而導致ADR風險增高。

3.7 ADR與患者滴注藥物濃度的相關性本研究顯示，滴注藥物濃度對各系統不良反應的發生無顯著影響，但滴注藥物濃度過高是引發藥品不良反應的一項重要影響因素，藥物濃度高，短時間內藥物大量進入機體內，對大腦有刺激作用，增加不良反應發生。但有研究顯示，持續泵入高濃度的哌拉西林鈉舒巴坦鈉，延長哌拉西林鈉舒巴坦鈉血藥濃度大于最低抑菌濃度的時間，能夠縮短治療時間，且不良反應無明顯增加[15]。

綜上所述，為減少不良反應的發生，在用藥時需注意：用藥前仔細詢問藥物過敏史和用藥史，特別是該類藥物用藥史；對于老年患者和腎功能不全的患者，必須在使用時根據腎功能調整其用量，考慮到說明書中對腎功能異常的患者無劑量調整的說明，建議參考哌拉西林鈉他唑巴坦劑量調整進行換算；要嚴格把握適應證，按照說明書推薦的劑量使用；盡可能避免與其他藥物聯合，避免長療程使用。