中國消除艾滋病流行面臨的挑戰

唐琪，盧洪洲，2

1. 上海市公共衛生臨床中心科學研究部, 上海 201508； 2. 上海市公共衛生臨床中心感染科, 上海 201508

未經治療的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染會逐漸發展為獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病)(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)，最終導致致命的機會性感染及惡性腫瘤的發生。據聯合國艾滋病規劃署(Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS)統計，截至2017年底，全球有 3 690 萬例HIV感染者，當年新發180萬例，約94萬例因AIDS死亡[1]。HIV/AIDS在2017年度全球疾病負擔中排名第8，仍是全球最大的公共衛生挑戰之一[2-6]，遏制和終結AIDS流行是《“健康中國2030”規劃綱要》[7]的重要組成部分和聯合國2030年可持續發展目標之一[8-9]。

2019年2月5日，美國提出將在10年內終結HIV流行的目標。美國衛生與公眾服務部(U.S. Department of Health and Human Services, HHS)進而詳細闡述了在未來5年內將新發HIV感染者減少75%、10年內減少90%的政府計劃[10]。近年來，人類在抗擊AIDS方面取得了巨大進步，但終結AIDS流行的愿景仍面臨重重挑戰。本文就中國消除AIDS流行所面臨的挑戰及應采取的策略進行探討。

1 中國HIV/AIDS流行的現狀及特點

雖然中國在應對HIV/AIDS流行方面確實取得了實質性進展，全國HIV感染率保持在低水平，但在某些特定群體，如男男性行為者(men who have sex with men, MSM)、吸毒者、老年人等關鍵易感人群[9,11]中流行率仍較高。

國家衛生健康委員會疾病預防控制局和中國疾病預防控制中心(Chinese Center for Disease Control and Prevention, CDC)最新數據顯示，截至2018年底，全國報告HIV/AIDS存活患者 861 042 例，當年新報告HIV/AIDS患者 148 589 例，死亡 38 134 例；其中有關2018年AIDS患者報告發病人數 64 170 人，死亡人數 18 780 人，占當年因傳染病死亡總人數的80%，死亡病例數較2017年上升了23%[12-13]。

從地域分布來看，2018年估計存活HIV感染者超過10萬例的有3個省(四川省、云南省、廣西壯族自治區)，超過5萬例的有9個省。在一些HIV感染相對高發的貧困地方，如“三區三州”(“三區”指西藏、新疆南疆四地州和四省藏區；“三州”指甘肅的臨夏州、四川的涼山州和云南的怒江州)，依然存在基礎設施差，保健人員、產科和兒科醫師缺乏，常規孕產婦保健不完善等問題，這些地區如何消除HIV母嬰傳播，向“零”感染邁進，仍面臨挑戰[14]。

從傳播途徑來看[15]，2017年新報告HIV感染病例中性傳播占95.1%(其中異性性傳播占69.6%，同性性傳播占25.5%)。輸血傳播基本被阻斷。經注射吸毒傳播得到有效控制，2017年報告經注射吸毒的HIV感染者較2012年下降44.5%，戒毒藥物維持治療的人員中HIV新發感染率從2012年的0.2%下降到2017年的0.03%。母嬰傳播也得到有效控制，自從全面實施預防艾滋病母嬰傳播工作，HIV的母嬰傳播率從2012年的7.1%下降到2017年的4.9%，處于歷史最低水平。由此可見，異性性傳播是當前影響我國AIDS流行的最主要因素。

經不同傳播途徑感染HIV的人群存在明顯的性別及年齡特點。同性性傳播以15～29歲男性為主。2017年哨點監測顯示，MSM人群中，感染率為7.3%，且主要發生在青年及學生人群中。異性性傳播中，男性以60歲以上為主，女性以15歲以上為主。每年新報告HIV感染病例中，20～29歲年齡組人數最多。老齡人群的HIV感染問題也不容忽視，從2010年的 4 751 例上升到 2017年的 19 815 例。值得注意的是，異性性傳播病例以醫療機構發現為主，同性性傳播病例以主動發現為主[16-18]。

綜上所述，中國HIV流行率保持在低水平，但某些地區流行率較高；不同群體中流行率差異很大；性傳播是最常見的傳播方式。由此可見，針對MSM、吸毒者、老年人等關鍵易感人群及流行率較高的特定地區設計和制定包括診斷、治療、預防、社會支持在內的HIV感染防治綜合策略，對中國消除AIDS流行具有重要意義。

2 中國消除AIDS流行所面臨的挑戰

2.1 篩查和診斷

國際社會在2016年發起“90-90-90”倡議[19-20]，即到2020年讓90%的HIV/AIDS患者了解自己的狀況，90%知道自己狀況的HIV/AIDS患者獲得抗反轉錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)，90%獲得治療者能夠得到病毒抑制。模型分析表明，如果到2020年“90-90-90”目標都實現，那么2030年可以在全世界消滅HIV傳播。但從目前的國際情況來看，2017年有75%的HIV感染者了解自己的狀況，79%知道自己狀況的HIV感染者接受了ART，81%獲得治療的感染者得到了病毒抑制。聯合國艾滋病規劃署駐華代表桑愛玲在第5屆艾滋病大會中指出，2017年中國約有74%的HIV感染者了解自己的狀況，80%知道自己狀況的HIV感染者接受了ART，91%獲得治療的感染者得到了病毒抑制[21]。由此可見，中國在實現“90-90-90”目標方面取得了可喜的進展，但HIV的篩查工作仍是HIV/AIDS防治的重點和難點。

2012―2017年，中國HIV/AIDS患者的復合年均增長率(compound annual growth rate, CAGR)為14.48%，AIDS相關死亡的CAGR為15.83%[11]。從2018年1月起，中國CDC報告的新增HIV感染病例大幅度增加，2018年復合月均增長率(compound monthly growth rate, CMGR)較2017年同比增長12.55%[11]；2012―2018年(2018年統計至9月)月均報告HIV感染例數及AIDS相關死亡例數均呈現增長趨勢(圖1)，但需要注意的是，這與中國擴大HIV檢測人數具有較大相關性。Burki在報告中指出[22]，中國近期新診斷HIV感染者的大幅度增加主要源于HIV受檢人數的擴大，這并不一定意味著有更多的HIV新發感染發生。在中國不斷加大對HIV感染者的檢測力度，實施擴大檢測人數策略后，檢測人次從2012年的1億上升到2017年的2億[15]。

圖1 2012—2018年中國HIV感染者月均新發及死亡情況

Fig.1 Monthly average of new HIV infections and AIDS-related deaths in China from 2012 to 2018

雖然中國HIV/AIDS報告數量的上升與全國HIV受檢人數擴大有一定關聯，但中國人口基數巨大，疫情分布不平衡，擴大HIV的篩查和早期發現HIV感染者仍是中國應對HIV傳播的關鍵[23]。目前，我國檢測HIV/AIDS的實驗室已覆蓋全國98%的縣級醫療衛生機構，2017年全國實驗室共檢測超過2億人次，發現途徑主要為臨床機構檢測，其中60%～70%來自醫院，20%～30%來自自愿咨詢(voluntary counseling & testing, VCT)，小部分來自全國監測哨點網絡和一些專項調查與科學研究[24-25]。但是上述所有的檢測途徑中，感染者多為被動發現，其中很多HIV感染者的CD4+細胞數已經低于350/mm3(已進入疾病中晚期)，喪失了早期治療的機會。另外，尚有不知自己感染狀態的感染者，不主動或不愿意到機構接受檢查。因此，目前以機構為主的檢測方式已不能完全滿足盡快發現感染者的需求[26]。實現“90-90-90”最為重要且最為艱難的就是第1個“90”，中國應將重點放在HIV篩查上，更多、更早地發現HIV感染者是新時期遏制中國AIDS流行的關鍵。

2.2 治療

目前，對HIV感染者尚無徹底治愈方法，但ART可有效針對HIV進行長期抑制性治療，成為現階段治療HIV感染最有效的手段。研究證實[27-35]，更早開始ART，不僅有助于改善患者的預后，而且能更早抑制病毒的復制，降低HIV傳播的風險。21世紀初以來，HIV/AIDS研究界逐漸接受了“體內病毒得到抑制的HIV感染者不會通過性行為傳播病毒”的觀點。2016年初，“獲得預防行動”提出了“檢測不到=傳播不了”(undetectable=untransmittable, U=U)[36]的口號來倡導這一科學發現。這場運動很快獲得了影響力，自發起以來已經得到60個國家的400多個組織的支持。值得注意的是，ART也是預防HIV感染發展為AIDS的有效手段，有助于實現消除AIDS的目標。

2018年12月，中華醫學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組聯合CDC發布了第4部《中國艾滋病診療指南》(2018年版)[37]，該指南對所有HIV感染者推薦立即進行抗病毒治療，與世界衛生組織(World Health Organization,WHO)等國際指南達成共識。中國接受ART人數從2012年的17.1萬人增加到2017年的61.0萬人，2017年治療覆蓋率為80.4%，治療成功率維持在90%以上[15]，但在HIV感染治療上仍面臨以下挑戰。

2.2.1 免費ART的局限性雖然“四免一關懷”政策的頒布以及新版艾滋病指南對治療時機的放寬，讓所有具有治療意愿的HIV感染者均能到指定的醫院接受免費ART，但目前國家所提供的免費藥物種類相對有限。例如：免費藥物不包含整合酶抑制劑；蛋白酶抑制劑僅為克力芝(洛匹那韋/利托那韋)一種；核苷類抑制劑品種較少，故組合的治療方案相對較少。而國際上，整合酶抑制劑已成為全球各大指南的一線推薦，各類合劑層出不窮[38-39]。另外，治療時機的放寬也意味著接受ART的人群在擴大，若患者沒有良好的服藥依從性，則可能造成耐藥毒株在人群中的傳播。將藥物納入醫保有助于進一步提高依從性和抗病毒治療的意愿，這或將是未來的發展趨勢。

2.2.2 立即ART策略被感染者拒絕或中途退出造成該現象的原因很多。從藥物治療角度來看，患者擔心藥物不良反應和藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)會對人體造成傷害。①多數抗病毒藥物的毒副作用明顯，降低了HIV感染者生活質量及治療依從性。腹瀉、貧血、脂肪代謝障礙綜合征等藥物不良反應與HIV感染者生活質量下降相關[40-41]；神經系統不良反應也是影響患者生存質量的因素之一[42]。由此可見，藥物不良反應是治療不依從的獨立危險因素[43]。另外，處理不良反應所產生的費用對部分HIV感染者造成嚴重的經濟負擔[44]。②隨著HIV感染者老齡化以及非傳染性疾病負擔的增加，聯合用藥顯著增加[45]。至2030年，預測54% 的HIV感染者將會聯合用藥，其中20%服用3種藥物。隨著聯合用藥比例的增加，當前接受一線ART患者中將有53%出現DDI或用藥禁忌，繼而約40%患者對≥1種推薦的一線ART藥物出現長期不良反應，需考慮換藥。

2.2.3 尋求AIDS治愈繼“柏林病人”之后，近日英國和德國相繼出現了“倫敦病人”[46]和“杜塞爾多夫病人”[47]，兩位患者同樣接受了含有CCR5基因突變的骨髓移植治療，或可成為第2個、第3個AIDS治愈案例。該研究為造血干細胞移植治愈AIDS提供了新的證據，對CCR5基因的改造有希望成為AIDS功能性治愈的突破口。然而我們也應該意識到，CCR5Δ32突變在人群中非常罕見，干細胞移植的匹配率也很低，該方法在現階段不具有推廣應用的價值。從目前的研究來看，AIDS治愈依然受到挑戰，還需要進一步的研究[48-50]。

2.3 預防

性傳播是中國HIV傳播的主要方式，減少該傳播途徑一直是中國應對AIDS的關鍵問題。但在中國發展“十三五”時期，HIV的性傳播情況還具備了新的特點：異性性傳播人群基數大，控制難度大；MSM感染率更高，不安全性行為比例更高；新型毒品的使用對性傳播的控制帶來新的挑戰等。國際上，HIV暴露前預防 (pre-exposure prophylaxis, PrEP)是抗反轉錄病毒藥物(antiretroviral, ARV)的日常療法，可以在潛在接觸病毒之前保護HIV易感人群免受感染[51]。多數研究證明，PrEP可以將不受保護的性行為者感染HIV的風險降低90%以上，使注射藥物的危害降低70%以上[52]。2017 版《加拿大HIV 預防指南》[53]提出PrEP的首選方案為恩曲他濱(emtricitabine, FTC)/富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate, TDF)片(商品名： Truvada)300 mg/200 mg(1日1 次)，該方案的主要不良反應為對腎功能及骨代謝的影響。目前尚未有相關研究數據可證明除FTC/TDF片以外的其他任何藥物可用于PrEP。

雖然PrEP在全球不斷開展，但是，其在美國以外的規模和覆蓋面仍然非常有限[54]。首先，雖然目前中國不少研究機構已經開展了一些PrEP在HIV高危人群中的有效性和安全性的試點研究，但是Truvada還未被國家食品藥品監督管理總局正式批準用于PrEP。其次，Truvada目前在國內的售價較高，在完全自費的前提下能夠長期負擔的需求者較少。再次，若要使用Truvada達到最佳的HIV感染預防效果，還需要與定期檢查及服藥相關咨詢教育相配套。但是，HIV感染在中國仍被高度“污名化”，感染者在生活、工作等各方面受到嚴重歧視，這可能會導致與PrEP相關的配套檢查和咨詢無法有效開展，因而很可能無法達到其在美國的臨床試驗中所表現出來的防治效果。因此，在中國PrEP目前仍處于起步和試點階段，其應用推廣及基金建立仍面臨巨大挑戰。

另一方面，AIDS疫苗的研發困難重重。自HIV被發現后，各國研究者都將以往研發病毒疫苗的理念用于HIV疫苗，但能進入臨床試驗的疫苗寥寥無幾，即使進入臨床試驗，也均在進入臨床有效性試驗階段中宣告失敗。剛在美國西雅圖舉行的“反轉錄病毒和機會性感染”(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI)大會上， Permar團隊[55]提出長期發展保護性免疫的免疫策略非常適合與兒科疫苗接種計劃相結合，而母乳喂養期的即時保護可通過同時被動給予有效的廣泛中和抗體來實現。因此，加強新型被動和主動免疫戰略，為在生命的早期階段結束HIV-1流行提供了新的希望。疫苗對于HIV感染的預防和AIDS的治愈有重要價值，但HIV/AIDS適用性疫苗的研發仍任重道遠。

2.4 社會支持

中國在防止艾滋病擴散方面取得了很大的進步，但對HIV感染者的社會歧視仍然是一個重大問題，主要針對易感人群，如MSM、注射吸毒者、性工作者等。歧視與HIV感染者之間存在正相關，即遭受歧視的人被邊緣化，更容易感染HIV，而感染HIV的人更容易遭受歧視。HIV感染者不僅在工作單位或學校受到歧視，而且就醫也存在問題。

另外，非政府組織(non-governmental organization, NGO)參與度仍顯不足。2014年，國務院明確提出要把AIDS防治項目納入政府購買社會組織服務計劃，可見NGO的作用已得到高度重視。但在中國大多數參與AIDS防治的NGO，其身份和地位缺乏法律保障，組織籌資能力較弱，活動主要集中在宣教領域，開展工作的地區也主要在中小城市和農村，其功能的發揮仍具有較大的局限性[56]。

3 中國消除AIDS流行應采取的策略

3.1 診斷

首先需要提高認識，轉變觀念，進一步完善防治工作機制。其次，需要堅持廣泛、深入、持久地開展宣傳教育工作，尤其是對老年人、MSM等關鍵易感人群進行宣教，使HIV感染者可盡早地被發現和診斷。最后，需要加快HIV早期檢測的研究，加速實現早期檢測技術的轉化，使檢測變得更加簡單、方便和常規。

3.2 治療

首先，進一步落實“四免一關懷”政策，加大宣教力度，提高HIV感染者治療意愿，以擴大干預措施的覆蓋面。其次，加強感染者ART的管理，提高其服藥依從性；制定和擴大計劃，以便讓中斷治療的感染者重新接受有效的治療。再次，改善基層人力資源條件，提升基層治療服務能力，提高治療數量和質量，并對重點地區的醫療機構進行檢測能力、個體化治療、感染者依從性和耐藥問題的專題培訓，加強對重點地區和重點人群的工作力度，推廣示范區成果。最后，在專家論證的前提下，將抗HIV藥物納入醫療報銷與門診特殊用藥范圍，這將是對“四免一關懷”政策的有益補充。

3.3 預防

使用有效且經證實的預防干預措施如PrEP，以保護有感染HIV風險的個人。穩步推進PrEP臨床試驗及試點工作，探索性傳播感染門診與PrEP提供機構合作、初級保健醫護人員推廣教育、藥房供應PrEP藥物、醫療保險提供支持等可能的預防策略。

3.4 社會支持

動員和引導多方社會力量參與AIDS的防治工作。政府需加大資金投入和給予政策支持，NGO需發揮社會功能，醫護人員需提高醫療水平，民眾需提高認識且減少歧視。另外，應發展科學研究，加強科學防治，擴大國際合作與交流，探索AIDS的治愈方法。

4 結語

隨著治療方案的不斷創新，AIDS已經從世紀絕癥逐漸轉變為一種可控、可治的慢性疾病，我們堅信消除AIDS的目標也會在全世界、全社會的努力下盡早實現。但也需要意識到，消除AIDS并不意味著HIV的終結，如果在2030年之前終結AIDS，3 500 萬人將在未來30年或更長時間內仍然攜帶HIV生活，除非找到治愈方法，否則將需要持續的護理和支持。因此，在未來的HIV應對上，應繼續尋求HIV感染的治愈手段，并重視針對HIV感染者的長期護理。