鵝口散膜劑成型工藝研究

肖薇 芮朝征 李璐瑒 李洋 郭桂明

摘要：目的 ?探索治療口腔潰瘍的鵝口散雙層膜膜劑工藝，達到便于臨床應用、提高患者用藥依從性的目的。方法 ?以雙層膜外觀性狀、黏附時間為評價指標，采用L9（34）正交試驗優選藥膜層成膜材料;采用勻漿流延成膜法制成雙層膜。結果 ?隔離層膜液為2.5%乙基纖維素乙醇液;藥膜層成膜材料為1%殼聚糖，殼聚糖與聚乙烯醇-124的比例為1∶2，藥膜層成膜液pH值為6.5。隔離層與藥膜層按勻漿流延成膜法制成雙層膜制劑，其外觀性狀良好，無裂隙、起泡現象，具有良好的穩定性。結論 ?本試驗研制的鵝口散膜劑成型組方合理、制備工藝可行、質量可控。

關鍵詞：鵝口散;膜劑;成型工藝;口腔潰瘍

中圖分類號：R283.5 ???文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）05-0088-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.019 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Abstract： Objective To develop a double-layer films preparation of Ekou Powder for the treatment of oral ulcer; To facilitate the clinical application and improve the medicine compliance of patients. Methods The appearance and adhesion time of double-layer films were used as evaluation indexes， and L9（34） orthogonal test was used to optimize film forming material; double-layer films were made by using homogenate stretch film legal system. Results The isolation layer film fluid was 2.5% ethyl cellulose ethanol solution. The film forming material of medicine film was 1% chitosan， and the ratio of chitosan to PVA-124 was 1：2. The pH value of medicne film was 6.5. The isolation layer film and medicine film were made into the double-layer films preparation according to the homogenate film casting method. The appearance of double-layer films preparation was good， without cracks and blistering， and had a good stability. Conclusion The forming of Ekou Powder double-layer films is reasonable. Its forming technology is feasible， and quality is controllable.

Keywords： Ekou Powder; film; forming technology; oral ulcer

口腔潰瘍屬中醫學“口瘡”“口糜”等范疇。中醫治療口腔潰瘍除內治法外，常運用藥物外治法進行口腔黏膜局部治療。鵝口散（京藥制字Z20053336）為首都醫科大學附屬北京中醫醫院院內制劑，在中醫名家祁正華先生臨床驗方的基礎上研制而成，臨床應用已數十年，療效確切、安全穩定、價格低廉，受到廣大醫生和患者的普遍認可。但鵝口散為散劑，是將原料藥物粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑，臨床應用時，其用藥劑量、病位停留時間受唾液影響而難以控制，且有患者反映其不易涂抹、口感不佳，導致用藥依從性差。為解決上述問題，本研究運用現代口腔用雙層膜制藥技術，將鵝口散制成中藥雙層膜膜劑，以期進一步提高臨床療效及用藥依從性。

1 ?儀器與試藥

FW80高速萬能粉碎機，天津市泰斯特儀器有限公司;BSA223S-CW電子天平，賽多利斯科學儀器（北京）有限公司;L-2000高效液相色譜儀，日立高新技術公司;HWS-24電熱恒溫水浴鍋，上海一恒科學儀器有限公司;KQ2200DV數控超聲波清洗器，昆山市超聲儀器有限公司;JY03S紫外燈分析儀，北京君意東方電泳設備有限公司;硅膠G薄層板，青島海洋化工廠分廠。

殼聚糖（批號20150507）、乙基纖維素（批號20160226）、聚乙烯醇-124（PVA-124，批號20160506）、明膠（批號20150115），國藥集團化學試劑有限公司;鹽酸小檗堿對照品（批號110713-201212）、鹽酸巴馬汀對照品（批號110732-201611）、靛藍（批號110716- 201111）、靛玉紅（批號110717-201204）、龍腦對照品（110881-201508），中國食品藥品檢定研究院;甲苯、甲醇、濃氨水、三氯甲烷、丙酮，北京化工廠;異丙醇、乙酸乙酯，北京益利精細化學品有限公司。

2 ?方法與結果

2.1 ?隔離層研制

2.1.1 ?隔離層組成優化

參考相關文獻[1]，考察成膜材料乙基纖維素、明膠、PVA-124的成膜性能。分別配制1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%乙基纖維素乙醇溶液，5%明膠乙醇溶液及3%PVA-124乙醇溶液，采用勻漿流延成膜法制成隔離膜。根據膜外觀、柔韌性、平整度、起膜時間，分別按好、較好、一般、較差、差，依次以10分制對膜劑質量進行評分。

外觀：膜劑外觀完整、表面光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡為好，9～10分;外觀較完整、表面較光潔、厚度一致、色澤較均勻、氣泡少于2個為較好，7～8分;外觀基本完整、表面基本光潔、厚度基本一致、色澤基本均勻、氣泡少于3個為一般，5～6分;外觀有翹皮、表面有少許顆粒、厚度不一、色澤基本均勻、氣泡少于4個為較差，3～4分;外觀翹皮多、表面有顆粒、厚度不一、色澤不均勻、氣泡少于5個為差，1～2分。

柔韌性：膜體柔軟、不易折斷、拉伸性好為好，9～10分;膜體較柔軟、較不易折斷、拉伸性較好為較好，7～8分;膜體軟、較不易折斷、拉伸性一般為一般，5～6分;膜體軟、易折斷、拉伸性一般為較差，3～4分;膜體一般、易折斷、拉伸性不好為差，1～2分。

平整度：表面平滑、無顆粒感為好，9～10分;表面較平滑、基本無顆粒感為較好，7～8分;表面基本平滑、顆粒很少為一般，5～6分;表面不平滑、顆粒多為較差，3～4分;表面粗糙、顆粒很多為差，1～2分。

起膜時間：起膜時間<15 min、不粘連為好，9～10分;15 min≤起膜時間<20 min、基本不粘連為較好，7～8分;20 min≤起膜時間<25 min、基本不粘連為一般，5～6分;25 min≤起膜時間<30 min、較少粘連為較差，3～4分;30 min≤起膜時間<35 min、少粘連為差，1～2分。

通過考察隔離膜的外觀、柔韌性、平整度、起膜時間，最終選取2.5%乙基纖維素乙醇溶液作為隔離層膜成膜液。

2.1.2 ?隔離層制備

稱取乙基纖維素2.5 g置于玻璃研缽中，加入無水乙醇100 mL，放置，待溶解后研勻，靜置消泡，即得2.5%隔離層膜備用液。用移液管吸取3.0 mL隔離層膜備用液，采用勻漿流延成膜法涂鋪于4.5 cm×4 cm的玻璃板上（已酒精消毒，并涂少許液體石蠟），置水浴鍋上烘干，作為隔離層膜備用。

2.2 ?藥膜層研制

2.2.1 ?正交試驗設計

參考相關文獻[1-4]及預試驗結果，選用殼聚糖、PVA-124作為藥膜層的成膜材料，以殼聚糖濃度（A）、殼聚糖與PVA-124比例（B）、成膜液pH值（C）作為考察因素，以所成膜的外觀性狀評分為評價指標，選擇L9（34）正交表進行試驗，優選藥膜層成膜液組方。因素水平見表1。

2.2.2 ?藥膜層成膜液的制備

精密稱取殼聚糖，置于三角瓶中，加入2%乙酸溶液50 mL，充分膨脹后，攪拌，60 ℃水浴加熱使溶解。精密稱取PVA-124，置于三角瓶中，加入40%乙醇溶液50 mL，充分膨脹后，攪拌，60 ℃水浴加熱使溶解。將上述2種溶液混勻，制成藥膜層混合溶液，并加入少許鹽酸調節溶液pH值，配制成藥膜層成膜液，備用。

2.2.3 ?藥膜層成膜液評價

參照文獻[1]對藥膜層進行外觀性狀評價，以10分制評分。藥膜層有裂片現象的外觀性狀評分為0分，完整者進一步對完整性、均勻性、柔韌性及鋪展平整性按好、較好、一般、較差、差對膜劑質量給予評分。

完整性：膜劑外觀完整、表面光潔、厚度一致、色澤均勻、無明顯氣泡為好，9～10分;外觀較完整、表面較光潔、厚度一致、色澤較均勻、氣泡少于2個為較好，7～8分;外觀基本完整、表面基本光潔、厚度基本一致、色澤基本均勻、氣泡少于3個為好，5～6分;外觀有翹皮、表面有少許顆粒、厚度不一、色澤基本均勻、氣泡少于4個為較差，3～4分;外觀翹皮多、表面有顆粒、厚度不一、色澤不均勻、氣泡少于5個為差，1～2分。

均勻性：膜體藥粉分散均勻、顆粒無聚集、顏色均一為好，9～10分;膜體藥粉分散較均勻、顆粒聚集少于2個、顏色均一為較好，7～8分;膜體藥粉分散基本均勻、顆粒聚集少于3個、顏色基本均一為好，5～6分;膜體藥粉分散基本均勻、顆粒聚集少于4個、顏色均一性較差為較差，3～4分;膜體藥粉分散不均勻、顆粒聚集少于5個、顏色均一性差為差，1～2分。

柔韌性：同“2.1.1”項下柔韌性評分標準。

展鋪平整性：表面平滑、無顆粒感為好，9～10分;表面較平滑、基本無顆粒感為較好，7～8分;表面基本平滑、顆粒很少為一般，5～6分;表面不平滑、顆粒多為較差，3～4分;表面粗糙、顆粒很多為差，1～2分。

藥膜層完整性、均勻性、柔韌性及鋪展平整性評分之和為綜合評分。正交試驗見表2，方差分析見表3。

直觀分析結果表明，各因素主次順序為C>B>A。其中，A因素K值中K1最大，B因素K值中K3最大，C因素K值中K3最大，故最佳因素水平為C3B3A1，即藥膜層成膜液pH值為6.5，殼聚糖與PVA-124比例為1.0∶2.0，殼聚糖濃度為1%。方差分析結果顯示，本試驗A、B、C三因素對藥膜層的成膜性能均有顯著影響（P<0.05）。

2.3 ?隔離膜層與藥膜層比例優選

2.3.1 ?雙層膜制備

精密吸取2.5%乙基纖維素溶液3.0 mL，用勻漿流延成膜法涂鋪于4.5 cm×4 cm的玻璃板上（已酒精消毒，并涂少許液體石蠟），水浴烘干，作為空白隔離層膜備用。分別精密稱取鵝口散極細粉0.50 g，加入4、5、6 mL藥膜層成膜液中，攪拌，超聲處理使其分散均勻，用勻漿流延成膜法涂鋪于隔離層膜上，水浴烘干，制成含藥雙層膜，剪成1.5 cm×1.3 cm大小，即得。

2.3.2 ?雙層膜評價

按“2.2.3”項下方法對雙層膜的外觀性狀進行評價，同時增加雙層膜黏附性評價。雙層膜黏附性評價方法：取雙層膜，將藥物層一側黏貼于口腔頰黏膜處，以黏貼上到脫落時的時間段作為黏附時間。以30 min為最優，采用10分制評分。黏附性評分=10-|黏附時間-30 min|。綜合評分=外觀性狀評分+黏附性評分。結果見表4。可見，5 mL藥膜層成膜液與3 mL隔離層成膜液為最優配比。

2.4 ?附加劑甘油用量對雙層膜性能的影響

藥粉直接加入藥膜層成膜液后吸收藥膜層中的水分，會對藥膜層性質產生影響，所以在藥膜成膜液中加入少許甘油[5]，起到增加藥膜的黏性、保濕性，防止藥膜干裂的作用。

按最優配比配制隔離層成膜液和藥膜層成膜液各40 mL，取3份藥膜層成膜液，每份10 mL，分別加入0.50、0.75、1.0 mL甘油，按照雙層膜制備方法制成雙層膜，對流失性、黏附性、起膜時間按好、較好、一般、較差、差以10分制依次給予評分。綜合評分越高說明雙層膜性能越好。

流失性：成膜溶液鋪展過程中能夠穩定在模具上、成膜外觀性狀均一完整為好，9～10分;成膜溶液鋪展過程中能夠較好穩定在模具上、成膜外觀性狀較均一完整為較好，7～8分;成膜溶液鋪展過程中能夠基本穩定在模具上、成膜外觀性狀基本均一完整為一般，5～6分;成膜溶液鋪展過程中不能較好穩定在模具上、成膜外觀性狀均一完整性較差為較差，3～4分;成膜溶液鋪展過程中不能穩定在模具上，成膜外觀性狀不均一、不完整為差，1～2分。

黏附性：黏附時間≥30 min為好，9～10分;25 min≤黏附時間<30 min為較好，7～8分;20 min≤黏附時間<25 min為一般，5～6分;15 min≤黏附時間<20 min為較差，3～4分;10 min≤黏附時間<15 min為差，1～2分。

起膜時間：同“2.1.1”項下起膜時間評分標準。

不同用量甘油對雙層膜性能的影響見表5。可見，隨著甘油用量增加，膜的黏附性及起膜時間變好，但流失性變差。綜合考慮，選擇每10 mL藥膜層成膜液加入0.75 mL甘油較為理想。

2.5 ?制備工藝驗證

按處方比例稱取煅寒水石、硼砂、青黛、黃連，分別粉碎成極細粉，混勻，過篩。按上述優選條件及制備工藝，制成3批成品。按“2.3.2”項下方法和2015年版《中華人民共和國藥典》（四部）制劑通則0125項下【重量差異】檢查方法對3批膜劑進行測定，結果膜劑外觀完整均勻、柔韌性好、展鋪平整、柔韌性好，且重量差異符合要求。驗證試驗結果見表6。

3 ?討論

膜劑系指原料藥物與適宜的成膜材料經加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用[6]。中藥口腔用膜劑用藥量小，穩定性好，制備工藝簡單，不經過胃腸道和肝臟的首過作用，對某些疾病可以局部給藥，出現不良反應時易將藥膜移去，藥效持續時間長、起效快、使用和攜帶方便[7]。

本試驗選用的膜劑成膜材料主要為乙基纖維素、聚乙烯醇、殼聚糖。乙基纖維素、聚乙烯醇為口腔用膜劑常用的成膜材料;殼聚糖具有抗菌、抗氧化作用，同時可以止血、消炎，具有促進潰瘍組織愈合的作用，其為一種多糖高分子化合物，由自然界廣泛存在的甲殼素制取，具有無毒、無刺激、無過敏、化學性質穩定、生物黏附性及生物相容性好、可生物降解、成膜性能優良等特點[3]。本研究選用的成膜材料均符合2015年版《中華人民共和國藥典》[6]規定的無毒、無刺激性、性質穩定、與原料藥物兼容性良好的要求。

本試驗運用雙層膜制劑技術，藥膜層可控制藥粉的使用量，隔離層可隔絕口腔唾液對藥膜層的影響，進而使藥膜層緩慢釋放，增加黏附時間，提高口腔藥物的療效。本試驗將鵝口散直接加入藥膜層成膜液中，其藥物組成不僅有纖維性強的植物藥，還有不易混合均勻的礦物藥，易致藥膜出現外觀干裂、不均勻、柔韌性差、鋪展不平整等現象，因此在優選藥膜層成膜液和雙層膜制備中，以外觀性狀為評價指標，有效控制了藥膜層的成膜質量，并通過加入適量的增塑劑甘油，增強了膜劑柔韌性、保濕性，防止干裂。

參考文獻：

[1] 王斌，鐘明康，施孝金.治療口腔潰瘍的雙層膜復方制劑的研制[J].中國藥學雜志，2009，44（4）：274-277.

[2] 李春華，沈國榮，繆麗燕.口腔潰瘍雙層膜的研制及質量控制[J].中國現代藥物應用，2008，2（20）：25-26.

[3] 鄭健鴻，林燕月.治療潰瘍膜材料和載藥膜材料的檢測指標[J].中國組織工程研究，2013，17（3）：536-543.

[4] 劉瑞江，張業旺，聞崇煒，等.正交試驗設計和分析方法研究[J].實驗技術與管理，2010，27（9）：52-55.

[5] 資名揚，邱禮平，胡碧君，等.甘油與甲基纖維素對高直鏈玉米淀粉- 殼聚糖復合膜性能的影響[J].食品科學，2010，31（17）：81-85.

[6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：四部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：24.

[7] 徐佳.中藥口腔黏膜給藥新劑型研究進展[J].中國醫院藥學雜志， 2012，32（21）：1755-1756.

（收稿日期：2018-08-10）

（修回日期：2018-12-03;編輯：陳靜）