DCE-MRI對高危壞死股骨頭微循環(huán)灌注的評價

馬偉麗，趙德偉，王本杰，楊松，楊培，常曉丹*

股骨頭壞死(avascular necrosis of the femoral head，ANFH)是一種以骨細胞和骨髓的死亡為特征的致殘性臨床疾病[1]，其最終階段往往是軟骨下骨折、關節(jié)結構的破壞，最終喪失關節(jié)功能[2]。眾所周知，大劑量糖皮質激素的使用及酗酒是股骨頭壞死的高危因素[3]。動物研究已經證明，如果在短時間內加以干預股骨頭骨骺的早期缺血可以逆轉[4]，骨缺血的早期診斷對于有效的治療改善預后較為有價值。骨代謝是復雜的，遠未被完全理解，骨代謝中的血管化逐漸引起人們的關注[5]；由于較多評估組織血管化的成像技術均為侵入性的檢查[6]，股骨頭內的微血管化相關性研究罕見報道。與其他測量股骨頭血流灌注的方法相比，動態(tài)增強磁共振(dynamic enhanced magnetic resonance imaging，DCEMRI)為非侵入性檢查，且具有可檢測組織微循環(huán)灌注等優(yōu)點，目前DCE-MRI已成為骨肌系統(tǒng)的研究熱點。本研究旨在通過DCE-MRI前瞻性地檢測股骨頭壞死高危人群骨股頭微循環(huán)灌注變化及血流灌注特征，分析其血流動力學特點及生理學意義，為超早期股骨頭壞死提供影像學依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取大連大學附屬中山醫(yī)院2017年8月至2018年7月激素性及酒精性單側股骨頭壞死患者及常規(guī)MRI檢查正常但有骨壞死高危因素的患者20人(30例股骨頭)納入研究，男性10例，女性10例，年齡47～75歲，平均年齡(52.5±8.8)歲。另將30名健康志愿者常規(guī)MRI檢查正常，行雙髖關節(jié)DCE-MRI檢查，隨機選取左右髖關節(jié)各15例，共30例作為對照組，男女各15例，年齡48～75歲，平均年齡(60.0±10.3)歲。

1.2 實驗組納入標準

不同情況下接受類固醇激素治療(總劑量＞2 g，強的松當量)或長期大量飲酒者(每周＞400 mL)雙髖關節(jié)常規(guī)MRI檢查正常且有髖關節(jié)疼痛者；類固醇激素治療及大量飲酒單側股骨頭壞死患者的對側股骨頭。

排除標準：創(chuàng)傷性股骨頭壞死、髖關節(jié)外傷及手術史；代謝性骨病；有骨髓惡性腫瘤病史、血液系統(tǒng)疾病的患者。

1.3 雙髖關節(jié)MRI檢查方法

1.3.1 常規(guī)MRI檢查

采用西門子3.0 T超導型磁共振，患者取仰臥位，加腹帶。檢查序列為冠狀面快速自旋回波序列T1WI加權像TR=478 ms，TE=20 ms，FOV為380×320，分辨率為448×314，層厚為3 mm；橫斷面快速自旋回波序列T2WI加權像TR=4000 ms，TE=88 ms，FOV為380×320，分辨率為448×336，層厚為3 mm；橫斷面快速自旋回波STIR序列TR=3000 ms，TE=29 ms，FOV=380×300，分辨率為320×220，層厚3 mm。

1.3.2 DCE-MRI檢查

FLASH (fast low-angle shot)序列橫斷面T1WI，TR=5.08 ms，TE=1.71 ms，翻轉角度=15°，層厚3.6 mm，層數24，FOV=300×300，分辨率為192×138。常規(guī)MRI檢查完畢后啟動FLASH序列，采集總時間為160～240 s。對比劑采用釓噴替酸葡鉀氨(Gd-DTPA)，劑量是0.2 mL/kg，注射流速是3.0 mL/s，對比劑注射完畢后以同樣的速率注射生理鹽水20 mL。

1.4 DCE-MRI數據后處理

將原始數據導入西門子3.0 T Verio超導型磁共振自帶軟件Mean curve即可自動生成時間信號強度曲線(time-intensity curve，TIC)，軟件自動將其轉換為百分比TIC，文中簡稱為信號強度。股骨頭感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的選擇：在股骨頭最大負重區(qū)即股骨頭前上方、股骨頭中心點及股骨頭非負重區(qū)即股骨頭下方各選取1 cm2的ROI (圖1)。灌注參數的選擇：每個ROI在TIC上讀取3個半定量灌注參數：首次峰值(fEmax)、最大信號強度(Emax)、達峰時間(time to peak，TTP)。其中fEmax代表毛細血管密度，Emax代表血管外細胞外間隙，TTP主要代表首次通過時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0軟件分析，所有計量資料采用平均值±標準差表示，計數資料采用例表示；各灌注參數間的比較，正常股骨頭不同ROI間灌注參數的比較采用方差分析，骨壞死高危患者與正常股骨頭相同ROI間灌注參數的比較采用獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 股骨頭壞死高危患者與正常人相同ROI間灌注參數的比較Tab. 1 Comparison of perfusion parameters between high-risk patients with femoral head necrosis and normal subjects with the same ROI

圖1 股骨頭ROI選擇示意圖。在股骨頭不同負重區(qū)分別選取ROI，1：負重區(qū)(股骨頭前上方-機械負荷較大的區(qū)域)，2：股骨頭中心區(qū)，3：非負重區(qū)(股骨頭下方-機械負荷較小的區(qū)域) 圖2 股骨頭壞死高危患者與正常者股骨頭負重區(qū)灌注參數的比較，黃線為正常股骨頭，藍線為高危股骨頭 圖3 正常股骨頭負重區(qū)與非負重區(qū)ROI灌注曲線，紅線為負重區(qū)灌注曲線，白線為股骨頭中心灌注曲線，綠線為非負重區(qū)灌注曲線Fig. 1 ROI selection sketch map of femoral head selected ROI. 1: Load-bearing area (anterosuperior of femoral head-area with more mechanical load), 2: Central area of femoral head, 3: Non-load bearing area (inferior of femoral head with less mechanical load) in different load bearing areas of femoral head. Fig. 2 Comparing perfusion parameters of femoral head between high-risk patients with femoral head necrosis and normal patients, the yellow line is normal femoral head and the blue line is high-risk femoral head. Fig. 3 The ROI perfusion curves of normal and non-weight bearing areas of the femoral head. The red line is the perfusion curve of the weight-bearing area, the white line is the central perfusion curve of the femoral head, and the green line is the perfusion curve of the non-weight bearing area.

2 結果

2.1 股骨頭壞死高危人群與正常股骨頭相同ROI間灌注參數的比較(圖2)

股骨頭壞死高危患者與正常人股骨頭負重區(qū)fEmax、Emax差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，股骨頭壞死高危患者與正常人股骨頭非負重區(qū)TTP差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，股骨頭壞死高危患者與正常人股骨頭中間區(qū)fEmax、Emax、TTP差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 正常股骨頭不同負重區(qū)ROI間灌注參數的比較(圖3)

30例正常股骨頭在負重區(qū)、非負重區(qū)及股骨頭中心ROI的fEmax分別是3.77±0.67、0.48±0.47、2.21±0.48，Emax分別是5.82±0.80、1.87±0.62、4.73±0.75，TTP分別是1.01±0.13、1.33±0.11、1.01±0.12，三組間fEmax、Emax差異均有統(tǒng)計學意義(F值分別是9.630、7.900，P＜0.05)，三組間TTP差異無統(tǒng)計學意義(F=2.047，P＞0.05）；兩兩比較得負重區(qū)、中心區(qū)fEmax、Emax大于非負重區(qū)fEmax、Emax，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)；其他ROI間比較無統(tǒng)計學意義。

3 討論

3.1 股骨頭壞死高危人群與正常股骨頭同一ROI間灌注參數的差異

股骨頭缺血壞死的發(fā)病機制在實驗及臨床已被廣泛研究[7]，缺血是骨壞死發(fā)病的關鍵因素[8]，常規(guī)MRI檢查診斷骨壞死的特異性較高，但對超早期的改變缺乏敏感性，較容易出現產生假陰性結果。相關研究已報道，大劑量糖皮質激素治療以及大量飲酒是股骨頭壞死的高危因素[9-10]。Tsai等[9]報道，激素性及酒精性雙側股骨頭壞死中有32.4%由單側股骨頭壞死進展而來。以上研究結果表明，激素性及酒精性單側股骨頭壞死的對側股骨頭也有較高進展為壞死的風險。如若能在發(fā)生形態(tài)學改變之前就能檢測到其微循環(huán)血流灌注的變化，對股骨頭壞死的預防及早期治療都將具有重要價值。

文獻報道，乳腺癌DCE-TIWI所測得首次通過fEmax與△R2有很好的正相關性[11]，說明fEmax是評估組織毛細血管密度的有效方法。本研究中股骨頭壞死高危組fEmax小于正常組fEmax且差異有統(tǒng)計學意義。Folkman等[12]的研究發(fā)現，糖皮質激素可以抑制毛細血管的正常生長和再生，也可促使已生長的毛細血管退化。長期大劑量使用糖皮質激素可損傷血管內皮細胞，也可使其快速退化、閉合[13]。此外，Motomura等[14]報道使用激素和酒精誘導的骨壞死病理結果相似，這也間接證明了本研究結果是正確的。大劑量使用激素后，股骨頭毛細血管密度降低，股骨頭血流量也隨之下降。股骨頭毛細血管密度降低是股骨頭血流量下降至關重要的原因[13]，這也可能是骨壞死的早期階段。

Emax主要與血管外組織間隙容積(extravascular extracellular space，EES)相關[11，15]，Emax越大即表示組織的間隙容積越大。本組研究結果顯示，股骨頭壞死高危人群中股骨頭Emax較正常人Emax明顯下降且差異有統(tǒng)計學意義；骨髓內脂肪主要是來源于骨髓間充質干細胞的分化[16]。體外研究結果顯示，大劑量的類固醇激素及酒精導致骨髓微環(huán)境的病理改變主要是骨髓間充質干細胞的成脂能力提高[16-18]，故而組織間隙脂肪細胞數量及體積增加并最終導致組織EES下降，骨髓間充質干細胞成脂能力的提高與激素性及酒精性骨壞死密切相關[19]。

本研究TTP較股骨頭正常組長，且差異有統(tǒng)計學意義。筆者分析原因可能是脂肪細胞體積增大可能會壓迫毛細血管床[20]，導致骨髓腔中靜水壓增加，從而限制了血液流動[21]，故而微循環(huán)灌注時間延長。

3.2 正常股骨頭不同負重區(qū)ROI血流灌注的異質性

已有文獻報道，髖部不同組成骨紅黃骨髓髓內血流灌注的異質性[5，22-25]，但利用半定量DCE-MRI參數評價股骨頭不同機械負荷區(qū)血流灌注的相關研究卻未見報道，了解骨髓微血管的性質將有助于更好地理解骨代謝[5]。

Lane等[26]報道，股骨頭最大負重區(qū)軟骨下骨毛細血管密度較其他區(qū)域增加25%，這與本研究基本相符，本研究中發(fā)現正常人股骨頭負重區(qū)fEmax大于非負重區(qū)fEmax，且差異有統(tǒng)計學意義。Farkas等[27]也在兔的實驗中發(fā)現，以50 ms負荷距跟關節(jié)軟骨下骨，6周后觀察到骨量增加10%以及小血管數目明顯增加，這也間接證明了本研究結果是正確的。股骨頭也可通過內分泌的刺激來調節(jié)組織的微血管化[28]，筆者分析原因可能髖關節(jié)是承重關節(jié)，有可能是機械負荷與組織微血管之間的聯(lián)系導致股骨頭血流灌注的異質性。

紅骨髓含有較多竇狀毛細血管且管徑較粗，而黃骨髓毛細血管管徑與其他組織毛細血管管徑無明顯差異，且數量較紅骨髓所含竇狀毛細血管明顯減少。近年來，關于DCE-MRI在髖關節(jié)骨髓的研究中已經表明，紅骨髓與黃骨髓灌注參數有較大差別[5，25]。20歲以后股骨頭內主要分布的是黃骨髓，較主要含有紅骨髓的髖臼的fEmax明顯降低。Niu等[29]研究表明股骨頭fEmax雖較低，但其Emax較fEmax明顯升高，約是fEmax的2倍，這與本研究基本相符。本研究中正常人群股骨頭不同ROI的Emax較fEmax明顯高，約是其2倍。生理狀態(tài)下，股骨頭毛細血管密度雖較低，各種新陳代謝以及細胞活力的維持可能與股骨頭有相對較大的EES有關[29]。

本研究中正常人股骨頭內不同ROI間TTP差異無統(tǒng)計學意義，這與Budzik等[5]的研究結果相近。

本研究尚存在一定的局限性。首先，本研究所有ROI均為手動勾畫，可能會存在一定的人為主觀性；所有ROI只是選擇一個平面而不是三維的勾畫；另外，本研究樣本量偏少，對研究結果會存在一定影響；再者，本研究缺乏所納入實驗組的臨床隨訪及相關的病理學支持。

總之，正常人股骨頭不同負重區(qū)的血流灌注具有異質性，股骨頭負重區(qū)血流灌注較其他ROI血流灌注較多。此外，大劑量使用類固醇激素及大量飲酒者高危人群，股骨頭血流灌注量小于健康人，但灌注時間較正常股骨頭長，存在血流瘀滯現象。因此，DCE-MRI參數可用于評價股骨頭微循環(huán)變化情況，有助于對超早期股骨頭壞死的篩選，可應用于指導臨床進行早期預防股骨頭壞死發(fā)生。

利益沖突：無。