逍遙散治療心臟神經官能癥療效的系統評價*

陸艾陽子 王靜怡 高 卉 宋俊生△

（1.天津中醫藥大學，天津 300193；2.河北省中醫院，河北 石家莊 051000）

心臟神經官能癥（cardiac neurosis）又名功能性心臟不適、神經血循環衰弱癥、奮力綜合征、神經性循環系統功能障礙、神經性循環無力癥或高敏癥，是以心臟不適為主要表現的神經官能癥，其臨床特點為心血管癥狀與神經功能紊亂合并出現。患者的心血管癥狀包括心悸、心前區疼痛、氣短等，但臨床無任何與其有因果關系的器質性心臟病或其他對心臟有影響的其他軀體疾病證據，其患者通常合并明顯的焦慮、抑郁、恐懼、強迫、疑病或神經衰弱等心理障礙［1］。因本病癥狀易于與其他疾病混淆，故臨床應與冠心病心絞痛、二尖瓣脫垂綜合征、特發性肥厚性主動脈瓣狹窄（IHSS）、肋間神經痛、肋軟骨炎、病毒性心肌炎、甲狀腺功能亢進等進行鑒別［2］。本病患者心電圖檢查可見竇性心動過速，ST段、T波改變，普萘洛爾試驗可為陽性。治療中應以心理治療為主，服用改善焦慮或抑郁的藥物、小劑量鎮靜劑、β受體阻滯劑，并在取得療效后維持治療2～3個月再逐漸停藥。

中醫學中心悸是患者自覺心中悸動、驚惕不安，甚則不能自主的一種病證，其臨床呈發作性，因情志波動會勞累過度而發作，并且常伴有胸悶、氣短、失眠、健忘、眩暈、耳鳴等癥。其較輕者為驚悸，較重者為怔忡。可見心悸與心臟神經官能癥的臨床表現極為相似，故治療上可參考心悸進行辨證論治［3］。心悸病因主要有感受外邪、情志內傷、飲食失調、勞欲過度、他病遷延，病位以心為主，與其余四臟均有牽連。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，方中柴胡疏肝解郁、條達肝氣，當歸與芍藥一溫一涼，執和血養血、柔肝斂陰之用，白術、茯苓、甘草共司實土御木、滋養生源之職，稍佐薄荷、生姜疏散郁遏之氣，為疏肝健脾、調肝養血的代表方［4］。目前，有數十種中醫藥干預措施可以有效治療心臟神經官能癥。在前期研究過程中發現逍遙散是臨床上治療心臟神經官能的常用方劑之一，逍遙散因其配方固定、受到各種因素的干擾較小，且目前尚無逍遙散與西醫藥物治療效果的系統評價研究，故優先對其進行研究，其他中藥方劑的研究結果我們亦將逐一進行公布，以供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 明確診斷為心臟神經官能癥的臨床隨機對照試驗；治療組干預措施含逍遙散原方、逍遙散加減方、逍遙散化裁方；研究指標為臨床總有效率（有效＝痊愈+顯效+有效）。

1.2 排除標準 未明確診斷為心臟神經官能癥；干預方式種類不明確、劑量不明確；干預方式文獻數量少于2篇的研究。

1.3 檢索策略 中文數據庫檢索以 “心臟神經官能癥”or“功能性心臟不適”or“神經血循環衰弱癥”or“奮力綜合征”or“心血管神經官能癥”or“神經性循環系統功能障礙”or“神經性循環無力癥”or“高敏癥”為檢索詞，通過計算機檢索中國知網CNKI（1979年1月1日至2018年6月30日）、中國生物醫學文獻數據庫CBM（1979年至2018年）、維普數據庫VIP（1989年至2018年）和萬方數字化期刊群Wanfang Database（1949年至2018年）。通過以上4個數據庫不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津中醫藥大學圖書館過刊資料庫。英文數據庫在Pubmed中以 “Neurocirculatory Asthenias”OR “Effort Syndrome”OR “Cardiac Neurosis”OR“Hyperkinetic HeartSyndrome”OR “Neurocirculatory Asthenia”OR“Da Costa′s syndrome”AND“xiaoyao san”OR“xiaoyao powder”OR“xiaoyao”進行檢索。

1.4 文獻篩選與資料提取 將檢索獲得的題錄導入Note Express，并進行剔重。之后由2位評價者（陸艾陽子、王靜怡）獨立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的報道，并進行分類。詳細閱讀可能符合納入標準的文獻全文，并提取信息。交叉核對分類納入結果，對有分歧文獻通過第3位評價者（宋俊生）決定其是否納入。

1.5 評價與分析 1）基本情況分析。對納入研究的可比性、診斷標準、療效評價標準、療程、不良反應情況、隨訪情況進行分析。2）偏倚分析。采用Cochrane風險偏倚評估工具［5］從選擇偏倚；分配隱藏、盲法的實施、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏移、其他偏倚7個方面對納入的文獻進行評價。由2位評價者（陸艾陽子、高卉）獨立對納入的試驗進行偏倚風險評價，交叉核對后，如有分歧交由第3位評價者（宋俊生）決定。3）異質性檢驗。選用I2統計量進行異質性檢驗。當I2統計量超過25%、50%、75%時，分別提示研究具有低度、中度及高度異質性。如各研究間存在統計學異質性時盡可能找出異質性的來源，如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析并進行敏感性分析［6］。4）敏感性分析。將可能存在明顯異質性的試驗排除，將剩余的其他研究進行分析，評價合并效應量及研究間異質性。若敏感性分析前后結果沒有本質改變，說明Meta分析結果較為可信；若敏感性分析得到不同結果，提示存在與干預措施效果有關的、潛在的重要因素，故在解釋結果和下結論時應非常慎重。5）效應量合并。臨床總有效率采用相對危險度（RR）進行分析。經異質性檢驗提示無明顯異質性時采用固定效應模型（Fixed），否則采用隨機效應模型（Random）進行分析。P<0.05認為差異有統計學意義。6）發表偏倚分析。運用RevMan5.3生成漏斗圖，根據納入研究分布是否對稱，判斷是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 檢索及篩選結果 進過檢索共計獲得相關題錄3 492條。剔除重復收錄的文獻1 956條。將剔重后的1 536篇文獻分為臨床研究類文獻613篇、個案經驗類文獻133篇、實驗類文獻11篇、理論研究類文獻376篇、綜述類文獻51篇、專利登記18篇、不相關類文獻334篇。其中臨床研究文獻中可分為干預性實驗534篇、診斷性試驗77篇、循證研究2篇。534篇干預性試驗中剔除干預措施不明71篇、臨床病例對照試驗31篇、臨床病例觀察150篇，最終獲得臨床隨機對照試驗282篇（包括完全隨機46篇、半隨機236篇）。根據試驗組和對照組干預措施的種類，剔除267篇，最終納入15篇文獻進行分析（圖1）。

2.2 文獻基本信息提取情況 經過篩選最終納入15篇文獻，共涉及1 244例患者。除了方居正［9］的研究未匯報基線分析情況，其余研究均進行了基線水平的分析。在研究的納入診斷標準方面以陳灝珠主編的《實用內科學》、陸再英主編的《內科學》以及《中藥新藥臨床指導原則》為主要依據，僅方居正［9］、龐英華［10］、孫利群［16］3人的研究未說明診斷標準出處。在療效評價標準方面則只有5個研究［9-13］說明其采用的療效標準出處。 療程從 12 d 至 60 d 不等。 僅孫耀先［8］、魏麗萍［15］、孫利群［16］、朱改針［21］匯報了不良反應的發生情況，納入的15個研究均未匯報隨訪情況（表1）。

圖1 檢索篩選流程圖

表1 文獻信息提取表

3 評價與分析結果

3.1 偏倚分析 通過分析可見，納入的文獻因隨機方法不明確故在隨機序列產生方面（刪除）全部存在不確定的偏倚風險；納入的文獻因均未匯報分配隱藏、參與者盲法、評價者盲法，故全部存在高風險的偏倚；在不完整數據和選擇性匯報方面所納入的文獻（刪除）偏倚風險較低；在其他偏倚方面1/3的（刪除）文獻存在一定風險，其中包括 4 項研究［10，13，17-18］的風險不明 確，1項［9］存在高偏倚風險。說明可能對研究結果產生影響的因素主要集中在隨機序列生成、分配隱藏、對參與者施盲和對評價者施盲方面（圖2、圖3）。

圖2 偏倚風險分析

圖3 偏倚風險總結

3.2 異質性檢驗 在采用固定效應模型下，異質性檢驗顯示除逍遙散vs β受體阻滯劑+苯二氮類+谷維素組存在中等異質性外，其余各亞組均無明顯異質性（I2＝0%）。采用隨機效應模型進行計算時，異質性依然存在（I2＝54%）。

3.3 敏感性分析 進行敏感性分析顯示，當剔除覃裕旺［11］的研究時，第1組的異質性下降為0%，整個研究的異質性由38%下降至0%。但是第1組及整體研究的可信度均未發生改變，仍為P<0.00001，可見該試驗對研究的可靠性不存在明顯干擾情況，故仍納入進行分析。

3.4 效應量合并 用固定效應模型進行效應量合并，結果如下圖所示（圖4）。第1組（逍遙散vs β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素）合并后結果為RR＝1.34，95%CI［1.24，1.46］（P<0.00001）， 說明使用逍遙散治療心臟神經官能癥的療效優于聯合使用β受體阻滯劑、苯二氮、谷維素。第2組（逍遙散vs β受體阻滯劑+谷維素）合并后結果為 RR＝1.55，95%CI［1.27，1.91］（P<0.0001），說明使用逍遙散的療效優于聯合使用β受體阻滯劑與谷維素。第3組（逍遙散vs β受體阻滯劑+谷維素+氟哌噻噸美利曲辛）合并后結果為RR＝1.24，95%CI［1.10，1.41］（P<0.0006），說明使用逍遙散的療效優于聯合使用β受體阻滯劑、谷維素與氟哌噻噸美利曲辛。第4組（逍遙散+β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素vsβ受體阻滯劑+苯二氮+谷維素）合并后結果為 RR＝1.48，95%CI［1.17，1.87］（P<0.0010），說明使用逍遙散聯合西藥的療效優于西藥。

圖4 森林圖

3.5 發表偏倚分析 由圖5可見研究的分布明顯不對稱，提示存在發表偏倚。

圖5 漏斗圖

4 討 論

中醫學之“心悸”“怔忡”者，其輕者過其時則自愈，或服藥將息即減，此與心臟神經官能癥甚是相似，均未見器質性的損害且于性命無礙。但是“心悸”之重者可見“心痛甚”“朝發夕死”等危重表現甚則危及性命，此時則遠殊于心臟神經官能癥，為器質性的損害，切不可掉以輕心。故本文僅以有明確診斷的心臟神經官能癥為研究對象，而未以存在多種可能的中醫病名“心悸”為研究對象，就是希望臨床醫師明辨輕重緩急，不可耽誤病情。

通過研究發現單獨應用逍遙散治療心臟神經官能癥的療效相較于聯合應用β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素、聯合應用β受體阻滯劑+谷維素、聯合應用β受體阻滯劑+谷維素+氟哌噻噸美利曲辛的療效均有顯著優勢。逍遙散聯合β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素的療效也顯著優于單純應用西藥組。故在準確辨證的前提下，使用逍遙散可以有效地治療。

在研究過程中我們還發現，經過全面科學地檢索，通過層層篩選最終獲得的文獻數量較少且質量普遍不高。這是因為臨床隨機對照試驗、盲法、分配隱藏、循證醫學等概念引入我國的時間較晚，且普及程度相對較低，同時，中醫藥的臨床治療過程中“謹守病機、隨證加減”的特色導致了在面對同一疾病時，治療的處方會隨著每個人病情的輕重不同進行加減變化，而這一特色恰恰與西方醫學相左，再加上許多臨床醫師也確實缺少組織大樣本量多中心隨機對照實驗的能力與條件，這一點主要體現在如下幾個方面：1）診斷納入標準和療效評價標準的不明確、不一致；2）隨機序列的產生、分配隱藏及盲法的不合理；3）對于劑量-效應關系研究的缺失；4）對于不良反應的匯報較少；5）較少關注隨訪情況；6）中藥古方加減情況不清；7）中藥劑量不清；8）缺乏研究與中醫證型的關聯性，所以較少高質量的完全隨機對照多盲實驗是可以理解的，是隨著循證醫學知識的普及會逐漸改善的。

同時，崇尚陽性結果的思維導向使得在一段時期內，國內的期刊對于陽性結果的重視程度普遍高于陰性結果，所以當時的文獻必然存在著偏向于陽性結果的發表偏倚。這點需要我們引以為戒，既要客觀公正地匯報實驗結果，也要善于從多個方面發掘中醫藥的優勢所在，做到真正的中西合璧才能取得更好的療效。