丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效和安全性系統(tǒng)評價*

姚奇谷 張琳成 陳 冰 金偉鋒 韓 進 何 嵐 張宇燕

（浙江中醫(yī)藥大學，浙江 杭州 310053）

不穩(wěn)定型心絞痛（UA）是由心肌缺血引起的心臟病。臨床實踐過程中，抗血小板藥物、硝酸鹽、抗凝血劑、鈣通道阻滯劑和β阻斷劑廣泛應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛患者，但效果并不顯著。

UA可歸屬中醫(yī)學“血瘀”證范疇，中醫(yī)對于本病的治療有較多經(jīng)驗。近年來國內(nèi)外學者在運用中醫(yī)藥治療UA方面進行了大量的藥理研究和臨床觀察，積累了很多經(jīng)驗，并取得了良好的臨床療效。丹紅注射液含有紅花黃酮類、丹參酮類、丹酚酸類等物質(zhì)。大量臨床應(yīng)用研究表明，該藥功可補氣活血、逐瘀通絡(luò)，藥理研究表明其具有增加冠狀動脈血流量、清除自由基以及改善心臟微循環(huán)、緩解心絞痛的作用［1］。以阿托伐他汀為代表的他汀類藥物能降低膽固醇（TC）水平，逆轉(zhuǎn)粥樣硬化斑塊的形成，緩解冠心病的進展。2006年更新的美國心臟學會/美國心臟病學會的冠心病及其他動脈粥樣硬化性血管病二級預(yù)防指南推薦他汀類藥物的使用，但也有學者發(fā)現(xiàn)單獨用藥效果不佳，常需與其余藥物聯(lián)合使用［2］。

目前現(xiàn)有研究報道證實，丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀治療UA確有較好的療效，但尚無有關(guān)這兩種藥物聯(lián)合使用治療UA的療效及安全性的循證醫(yī)學研究。鑒于此，本文旨在采用Meta分析法從總體療效、心電圖改善情況、心絞痛改善情況、血脂和C反應(yīng)蛋白（CRP）的改變和不良反應(yīng)來總結(jié)和評價相關(guān)的證據(jù)，為臨床用藥提供可靠的參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 1）納入標準：研究類型為隨機對照研究；患者符合UA的國內(nèi)外診斷標準，包括《不穩(wěn)定型心絞痛診斷及治療建議》［3］《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》［3-4］；患者性別、年齡、宗教信仰或種族不限；干預(yù)措施為丹紅注射液和阿托伐他汀聯(lián)合使用與常規(guī)治療進行對照。2）排除標準：非RCT的研究或者隨機方法錯誤的文獻；干預(yù)措施與本研究無關(guān)的文獻；無法獲取全文的文獻；重復(fù)、雷同的文獻；阿托伐他汀和丹紅注射液使用劑量、療程不符合規(guī)定的文獻；樣本量＜30例的文獻。

1.2 檢索策略 檢索策略：兼顧中英文數(shù)據(jù)庫，檢索SinoMed、VIP、CNKI、萬方 4個中文數(shù)據(jù)庫和兩個英文數(shù)據(jù)庫即 Cochrane圖書館 （the Cochrane Library）、MEDLINE的中英文文獻，檢索策略：由2名評價員獨立檢索，中文檢索詞：“丹紅注射液”“阿托伐他汀”“立普妥”“心絞痛”“不穩(wěn)定心絞痛”“急性冠脈綜合征”；英文檢索詞：“Danhong Injection”“Atorvastatin”“Lipitor”“Angina”“Unstable Angina”“Acute coronary syndrome”。檢索日期：2000年1月至2017年10月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進行檢索［4］。結(jié)局指標：總體有效率；心電圖（ECG）改變；CRP指標變化；安全性結(jié)局指標；血脂改變；心絞痛癥狀的改善［5］。

1.3 文獻資料提取及質(zhì)量評價 2名評價員通過標題和摘要獨立掃描搜索結(jié)果，篩選相關(guān)的RCT，根據(jù)納入和排除標準，進一步確定了文獻內(nèi)容和質(zhì)量，然后閱讀全文篩選出符合標準的文獻。提取數(shù)據(jù)包括作者、摘要、研究質(zhì)量、觀察的樣本量、年齡大小、納入和排除標準、結(jié)果和每項研究的不良反應(yīng)等。文獻的質(zhì)量采用Cocharane評價手冊Handbook5.1.0所述的 “偏倚風險評估”工具進行分析，項目包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚、其他偏倚。如果納入文章有分歧則通過與第三作者的討論來解決分歧。

1.4 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用Cochrane Collaboration的Revman 5.3軟件。二分類數(shù)據(jù)使用相對危險度（RR），連續(xù)變量采用權(quán)重的均方差（MD），采用95%可信區(qū)間（CI）。對納入文獻進行異質(zhì)性檢驗，若I2≤50%，則運用固定效應(yīng)模型；若50%＜I2＜75%，則運用隨機效應(yīng)模型；若I2≥75%，通過亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性的來源，在無明顯臨床異質(zhì)性時采用隨機效應(yīng)模型。若納入文獻＞10篇，則對納入研究的文獻通過漏斗圖來分析研究發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程 見圖1。根據(jù)預(yù)定的搜索詞進行檢索，初篩發(fā)現(xiàn)136篇文獻，但排除重復(fù)文獻后剩余69篇文獻。在查閱其標題和摘要后，我們排除了43篇文章，原因可見（圖1）。在閱讀全文后，我們排除了4篇文獻，原因是不符合用藥的劑量規(guī)定或療程規(guī)定。最終，有22篇文獻納入Meta分析。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 所納入RCT的特點 見表1。在所納入的22篇RCT研究［6-27］均在中國進行，無英文報道。研究包括從2007年到2018年發(fā)布的期刊論文，集中于近5年發(fā)表，臨床價值較高。每個納入研究的樣本量從56～130不等，所納入數(shù)據(jù)中共有1 910名UA受試者。受試者的年齡結(jié)構(gòu)廣泛，從32～85歲不等。

2.3 文獻質(zhì)量評價 見圖2。22個研究均采用了隨機對照，且對年齡、病史表述詳細，但均未報道具體的設(shè)計方案。4個研究提及采用了隨機數(shù)字表法；2個研究試驗組主要結(jié)局指標較少，所有研究均未出現(xiàn)隨訪丟失或案例資料不全的情況，選擇性偏倚情況較小。

表1 納入文獻信息

圖2 文獻質(zhì)量信息

2.4 總體療效的Meta分析 見圖3。共納入19項研究［6-9，11-22，24-26］進行 Meta 分析。 由于無異質(zhì)性［5］，遂采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量為（RR＝1.21，95%CI＝［1.16，1.26］，P＜0.00001）。 結(jié)果表明，分析結(jié)果有統(tǒng)計學意義，兩藥聯(lián)合使用療效比單一使用阿托伐他汀或只進行常規(guī)治療效果更好。

圖3 總體療效的Meta分析森林圖

2.5 心電圖改善Meta分析 見圖4。共進行了9項研究［6-7，13，16-18，23，25-26］的 Meta 分析，由于無異質(zhì)性，遂采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量（RR＝1.24，95%CI＝［1.16，1.33］，P＜0.00001）。

圖4 心電圖改善情況的Meta分析森林圖

2.6 心絞痛持續(xù)時間和頻次的 Meta分析 見圖5，圖 6。持續(xù)時間共有8項 RCT研究［6，8，13-14，18-19，25-26］報道了心絞痛持續(xù)時間的變化，由于異質(zhì)性較大，遂采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量（MD＝1.12，95%＝［0.76，1.49］，P＜0.00001）。 發(fā)作頻次總共有 9 項 RCT 研究［6，8，13-15，18-19，25-26］報道了心絞痛發(fā)作頻次的變化，由于異質(zhì)性較大，遂采用隨機效應(yīng)模型， 合并效應(yīng)量 （MD＝0.16，95%CI＝［0.11，0.21］，P＜0.00001）。

圖5 心絞痛持續(xù)時間的Meta分析森林圖

圖6 心絞痛發(fā)作頻次的Meta分析森林圖

2.7 TC和TG含量比較Meta分析 見圖7，圖8。TC共有 5 項 RCT 研究［6-7，16-17，27］報道了治療前后的TC 含量，由于異質(zhì)性較大，遂采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量（MD＝0.26，95%CI＝［-0.01，0.53］，P=0.06）。 TG 共有6 項 RCT 研究［6-7，14，16-17，27］報道了治療前后的 TG 含量，由于異質(zhì)性較大，遂采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量（MD＝-0.03，95%CI＝［-0.09，0.04］，P=0.42）。

圖7 TC改變的Meta分析森林圖

圖8 TG改變的Meta分析森林圖

2.8 CRP比較Meta分析 見圖9。有6項RCT研究［6-7，10，14，18，27］被納入 Meta 分析，由于異質(zhì)性較大，遂采用隨機效應(yīng)模型， 合并效應(yīng)量 （MD＝2.11，95%CI＝［1.16，3.05］，P＜0.0001）。

圖9 CRP改變的Meta分析森林圖

2.9 安全性比較Meta分析 見圖10。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)9項研究［8，13-14，16-17，20，22-24］提到了不良反應(yīng)，其中 3 項研究［22-24］未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，6 項研究［8，13-14，16-17，20］提到了不良反應(yīng)例數(shù)及類型，共21例，其中試驗組12例，對照組9例。包括4例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，15例出現(xiàn)了輕度的胃腸道反應(yīng)，2例出現(xiàn)頭暈頭痛，3例出現(xiàn)心悸，1例出現(xiàn)皮疹。試驗組和對照組分別納入415例、417例受試者。Meta分析結(jié)果顯示：異質(zhì)性較小，遂采用固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量 （RR＝1.28，95%CI＝［0.59，2.76］，P＝0.53）。

圖10 藥物安全性的Meta森林圖分析

2.10 納入文獻偏倚分析 見圖11。選取心電圖變化比較的 9 項 RCT 研究［6-7，13，16-18，23，25-26］其發(fā)表偏倚，以試驗組與對照組心電圖療效RR值為橫坐標，納入的文獻研究樣本量為縱坐標，此漏斗圖表明：相關(guān)研究分布對稱較低，納入研究的穩(wěn)定性不高，可能與陰性結(jié)果較難發(fā)表有關(guān)。

圖11 心電圖療效的漏斗圖

3 討 論

UA屬于急性冠狀動脈綜合征，15%～35%的UA可發(fā)展為急性心肌梗死或猝死，需要采用緊急的治療。UA的發(fā)病機制主要是血管內(nèi)皮的損傷、表面血小板聚集和/或刺激導致的冠狀動脈痙攣、斑塊破裂、出血等引起相關(guān)的炎癥，引起心肌急劇缺血與缺氧，最終引發(fā)心絞痛。

他汀類藥物治療對包含UA在內(nèi)的急性冠脈綜合征已有較多的臨床支持。Vale等［28］對18項研究（14 303名受試者）比較早期他汀類藥物治療與安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用能減少UA的發(fā)生。阿托伐他汀的抗炎、抗血栓和抗氧化作用，以及降血脂作用，對緩解或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化有利［1］。UA與中醫(yī)學“胸痹”的概念相近，胸痹的治療關(guān)鍵在于活血化瘀。研究表明丹參中的丹參酚酸和丹參酮具有解除血管痙攣、擴張血管、抗過氧化損傷和抗血小板聚集的作用；紅花中含有的紅花黃色素及紅色醌苷，有抗血栓、減輕缺血再灌注損傷等功效，具有抑制內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的作用。

本系統(tǒng)評價共納入22項RCT研究，包括1 910名受試者。目前有關(guān)兩者聯(lián)用的療效與安全性研究集中于國內(nèi)研究。Meta分析結(jié)果顯示：療效方面，與單用丹紅注射液、阿托伐他汀及其他常規(guī)治療相比，兩藥聯(lián)合使用治療UA臨床療效更佳；在緩解心絞痛癥狀，改善心電圖，降低心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時間方面具有潛在有益作用；安全性方面，所納入的試驗均未報告可能與UA有關(guān)的嚴重不良事件，且僅有9項報告了不良反應(yīng)。根據(jù)Meta分析的結(jié)果，22項試驗中。安全性無統(tǒng)計學差異，表明兩藥聯(lián)合治療不穩(wěn)定型心絞痛具有較高安全性。由于大多數(shù)患有UA的受試者需要長期服藥，我們希望對治療的長期安全性進行觀察，這需要將來更長隨訪時間、更大樣本量的RCT研究被納入。根據(jù)本次Meta分析所述，結(jié)果肯定了丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀治療UA有更好療效和安全性。

Meta分析的局限性不可忽視，本次系統(tǒng)評價納入文獻僅5篇文獻比較詳細地描述了隨機化方法，導致文獻存在偏倚，可能影響治療效果的準確評估。同時，缺乏多中心研究，且均為國內(nèi)研究，可能導致本文結(jié)論的證據(jù)等級偏低。在今后的臨床研究設(shè)計中，應(yīng)開展更多的多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床RCT，且采用國際公認的指標進行分析評價，以增強系統(tǒng)評價的證據(jù)強度，為臨床治療提供依據(jù)。