“O藥”“K藥”與2018年諾貝爾生理或醫學獎

褚 濤

(江蘇省南京師范大學附屬中學新城初級中學 南京 210019)

1 “O藥”“K藥”是目前主流的免疫負調控相關的抗體治療藥物

電影《我不是藥神》讓大家認識了神藥“格列衛”，其實現實生活中“藥神”們代購的“神藥”還有很多，其中就包括各種免疫治療藥物： 俗稱的“O藥”“K藥”。

“O藥”： 2018年6月15日，國家藥品監督管理局批準歐狄沃(Opdivo)單抗注射液注冊申請，用于非小細胞肺癌的治療。此藥從提交上市申請到獲批上市僅用了短短的7個月。

“K藥”： 2018年7月20日，另一種免疫治療藥物可瑞達(Keytruda)進口注冊申請也被批準，該藥物曾因治好美國前總統卡特的黑色素瘤而聞名。

至此，“O藥”“K藥”成為目前主流的免疫負調控相關的治療藥物。

2 2018年諾貝爾生理或醫學獎授予免疫負調控機制的研究

2018年諾貝爾生理或醫學獎得主為美國科學艾利森和日本科學家本庶佑，他們發現了抑制免疫負調節機制，研發了新的癌癥治療方法，從而開創了癌癥的新的療法。那么“O藥”“K藥”跟諾貝爾獎之間的關系到底是怎樣呢?這得從癌癥的治療方法的三次革命說起。

3 腫瘤治療方法經歷了三次革命

3.1 第一次革命： 手術、化療、放療 手術就是切掉已經感染癌細胞的壞組織。化療就是全身治療： 用化學藥物追殺全身的癌細胞,抑制癌細胞的擴散。放療就是局部治療： 用高能量射線集中攻擊病灶區,殺死癌細胞,縮小腫瘤。三種方法已成為臨床上主流的治療方法。為延長癌癥患者的生存時間和提高晚期生活質量作出了重要的貢獻。但在大多數情況下，療效并不理想[1]。

3.2 第二次革命： 靶向療法 20世紀六七十年代，當人類發現癌癥是“基因突變”導致之后，科學家開始探索專門通過特定的藥物來抑制癌基因。這就是我們現在說的第二次革命： 靶向療法。這些藥物可以選擇性地殺死腫瘤細胞，而不影響正常細胞。像我們日常聽說的伊瑪替尼、索拉非尼等都屬于這種類型的藥物。

靶向藥物雖然治療效果好，但由于不具有治療“廣譜性”，仍然具有很大的局限性。它只能針對某一類型的癌癥，甚至只有某些特定的突變，所以很多患者可能沒有選擇正確的藥物，療效不理想。

3.3 第三次革命： 免疫療法 免疫療法的目標是免疫細胞，通過激活人體自身的免疫細胞來殺死癌細胞。癌癥細胞在一開始發展時會被免疫系統識別并清除。但是某一天，一些癌癥細胞突變了，它能很好地偽裝自己，告訴免疫系統不要殺傷它們，慢慢在人體內形成了癌癥，這就是免疫逃逸[2,3]。

T細胞是主要參與殺傷作用的免疫細胞，人體免疫系統在賦予其殺傷功能的同時，也準備了一套以CTA-4、 PD-1/PD-L1等檢查點為核心的“剎車”負調控系統，以防止T細胞誤傷正常細胞。以PD-1/PD-L1蛋白為例，平時的功能是抑制作用、防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常非腫瘤細胞表面表達PD-L1，免疫細胞表面表達PD-1，一旦它們結合，免疫細胞就知道對方是好細胞(圖1)。然而，癌細胞通過表達大量的PD-L1蛋白，它們與PD-1結合，抑制免疫細胞攻擊自己。

圖1 免疫負調控示意圖

那怎么才能讓免疫細胞繼續追殺狡猾的癌細胞呢?能否通過把PD-1/PD-L1阻斷來達到效果呢?這就是科學家艾利森、本庶佑的諾貝爾獎的工作。他們發現了CTLA-4、 PD-1和PD-L1的免疫負調控作用。在此基礎上利用免疫原性的單克隆抗體，阻斷PD-1/PD-L1兩者之間的作用，讓免疫細胞對癌細胞繼續展開攻擊。這種PD-1類免疫負調控療法，最大好處就是屬于廣譜抗癌藥，對多種癌癥都能起到良好效果。例如，“O藥”對治療頭頸癌、膀胱癌、結直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和肝癌都有較好效果。這也是艾利森、本庶佑獲得諾獎的主要原因所在。

4 腫瘤免疫負調節療法的研究歷程

4.1 艾利森： CTLA-4的研究歷程 艾利森發現，在小鼠中敲除CTLA-4基因，新生小鼠在出生幾周后，就因T細胞在多個器官廣泛活化而產生的“免疫風暴”而死亡，說明其有免疫抑制作用[4]。于是艾利森設計出抗CTLA-4分子的抗體，將其注射入患有腫瘤的小鼠體內，能與CTLA-4分子結合“關閉”CTLA-4的免疫抑制功能。結果小鼠體內的免疫細胞開始攻擊腫瘤。

2000年，生物技術Medarex公司按照艾利森的方法,篩選出了CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab，也被稱為“K藥”。“K藥”最終被開發并于2011年由美國食品和藥物管理局(FDA)批準，這是第一個批準的腫瘤免疫抑制療法藥物。

4.2 本庶佑： PD1/PD-L1研究歷程 1992年，本庶佑的研究團隊第一次在T細胞上發現了PD-1分子。進一步研究發現，缺乏PD-1會造成小鼠體內的免疫反應過強，攻擊自身細胞。事實上PD-1就相當于免疫系統的剎車系統[5]。隨后，本庶佑博士又與藥廠合作在美國及日本進行針對PD1的新藥研發。2014年PD1阻斷藥物Opdivo在日本首先獲得批準。這一新藥作為具有劃時代意義的“癌癥免疫抑制療法”備受世界矚目。該進展同時也被Science評選為2013年的“年度突破”。

5 癌癥治療展望

科技發展到今天，我們和癌癥戰爭的目標是什么?不是消滅癌癥，也不是治愈癌癥，而是把癌癥變成慢性病。我們真正的目標是在癌癥發展的不同階段，用十八般武藝來跟癌癥做斗爭，有效地控制癌癥的進展，有效地延長患者生命，提高患者的生活質量。