不同劑量咖啡因防治早產兒呼吸暫停的Meta分析

崔娜娜，婁 丹

(河南科技大學臨床醫學院，河南科技大學第一附屬醫院兒科，河南 洛陽 471003)

呼吸暫停是早產兒尤其是極低出生體重兒出生不久在臨床中的常見癥狀。近年來，隨著高齡產婦數量增加，極低或超低出生體重兒入院率逐年增高。在早產兒中以原發性呼吸暫停為主，出生胎齡、體重越大，早產兒呼吸暫停(apnea of prematurity，AOP)發生率越低[1]，反復多次呼吸暫停可引起缺氧缺血性表現[2]，如低氧血癥、肺出血、腦損傷、多器官功能損害等，遺留不同程度的神經功能異常，影響生還者生活質量。自Aranda等[3]1977年第一次報道咖啡因治療AOP已有40余年，但咖啡因最佳治療劑量仍未統一。基于此，本研究對不同劑量咖啡因治療AOP的療效及安全性進行Meta分析，以期得出循證依據進一步指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“caffeine”“caffeine citrate”“methylxanthine”“infant”“newborn”“premature”“apnea”及“咖啡因”“早產兒”“呼吸暫停”為主題詞，分別檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網、萬方、維普、中國生物醫學等數據庫，時限從建庫至2018年5月31日，檢索方式采用主題詞和自由詞相結合，輔以手工檢索。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)；②確診或發生呼吸暫停傾向的早產兒(胎齡<34周，除先天畸形)；③有明確的干預措施及結局指標；④文獻質量為中等以上；⑤文獻語種限中英文。排除標準：①內容雷同、重復發表的文獻；②無法提取原始數據且索取無果，數據計算有誤或質量較差的文獻；③綜述類、非試驗性文獻。

1.3 數據提取 由兩名評價者按照計劃書獨立完成文獻的初篩、全文篩并提取資料，產生分歧時，通過討論或由第三方判斷或仲裁，內容包括文獻的特征(第一作者、發表時間、國籍、試驗設計方法)、研究對象的特征(例數、性別、胎齡、出生體重等)、干預措施和結局指標。

1.4 質量評價 應用Cochrane協作網推薦的“偏倚風險評估”工具，從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源6個方面對每一項研究做出“低風險”“高風險”“不清楚”的判斷。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計數資料采用相對危險度(relative risk，RR)及95%置信區間(confidence interval,CI)作為效應指標，計量資料用均數差(mean difference，MD)及95%CI作為效應指標，或運用羅德惠等[4]提出的公式進行轉化，檢驗水準α=0.05。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，根據P值及I2統計量判斷異質性大小，若I2<50%，P>0.1，異質性可接受，采用固定效應模型；反之，提示異質性明顯，探討異質性來源，采用隨機效應模型，并繪制漏斗圖識別分析發表性偏倚。

2 結 果

2.1 檢索結果 根據制訂的檢索策略，共檢索出2 355篇文獻，按照納入排除標準，最終納入10篇RCTs[5-14]，文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本信息 納入10篇RCTs(6篇英文[5-10]，4篇中文[11-14])中共有904例早產兒(高劑量組445例，低劑量組459例)，其中有3篇文獻[6,12,14]是咖啡因與氨茶堿療效的比較。有5篇[6,7,9-10,12]低劑量組高于標準劑量(負荷量20 mg/kg，維持量5 mg/kg)；4篇[8,11,13-14]低劑量組為標準劑量；1篇[5]高、低劑量組均低于標準劑量。其中并發癥包括腦室出血、新生兒壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病、腦室周圍白質軟化、動脈導管未閉和膿毒癥,見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 納入文獻偏倚風險評估 納入的10項研究均采用了隨機方法，其中5項研究[7-8,11-13]描述了隨機序列產生的方法、6項研究[6-11]使用了分配隱藏方案、5項研究[7-11]提及對參與實施者實施盲法、3項研究[7-8,11]提及結果評定盲法、4項研究[7-10]數據報告完整，見圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 主要結局 包括出院前死亡、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)發生及拔管失敗。6篇文獻[8-13]報道了患兒出院前死亡情況，其中高劑量組32例和低劑量組40例，各研究間無異質性(I2=0%，P=0.91)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示高劑量組與低劑量組比較未降低患兒出院前死亡的風險(RR=0.81，95%CI0.52～1.25，P=0.34)，見圖3。7篇文獻[8-14]報道了BPD發生率，高劑量組96例，低劑量組130例，研究間無異質性(I2=0%，P=0.86),采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示與低劑量組相比，高劑量組可顯著降低BPD的發生風險(RR=0.76，95%CI0.62～0.95，P=0.01)，見圖4。6篇文獻[7-8,10-13]報道了拔管失敗情況，高劑量組63例，低劑量組118例，各研究間無異質性存在(I2=0%，P=0.70)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，與低劑量組相比，高劑量可降低拔管失敗的風險(RR=0.53，95%CI0.41～0.69，P﹤0.000 01)，見圖5。

表1 納入文獻的基本信息

RCTs：隨機對照試驗；劑型：1 mg/kg(caffeine citrate)=0.5 mg/kg(caffeine)，文章中咖啡因均指枸櫞酸咖啡因；-：未提及；結局：①病死率；②支氣管肺發育不良發生率；③拔管失敗率；④呼吸支持(機械通氣、持續正壓通氣、氧療)；⑤呼吸暫停次數及天數；⑥并發癥(腦室出血、新生兒壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病、腦室周圍白質軟化、動脈導管未閉和膿毒癥)；⑦不良反應(心動過速、喂養不耐受、高血壓、高血糖、電解質紊亂、體重增加)。文獻結局中出現⑥⑦中1或1個以上即滿足

圖2 納入研究RCTs的偏倚風險評價

2.4.2 次要結局

2.4.2.1 呼吸暫停累計次數及天數 與低劑量組相比，高劑量組咖啡因可明顯減少患兒呼吸暫停累計發生次數(MD=-5.90，95%CI-7.01～-4.79，P﹤0.000 01)及天數(MD=-1.60，95%CI-2.95～-0.24，P=0.02)，在呼吸暫停天數方面，各研究[7-8,10]間存在較高的異質性(I2=78%，P=0.01)，使用隨機效應模型分析，異質性可能來自原始文獻中納入標準的不同，去除研究[10]后，則無異質性。呼吸暫停次數的研究間異質性可接受(I2=49%，P=0.12)，采用固定效應模型分析。

2.4.2.2 呼吸支持時間 與低劑量咖啡因組相比，高劑量組可縮短患兒持續正壓通氣時間(P﹤0.000 01)

及氧療時間(P﹤0.000 01)。關于機械通氣方面，納入研究間存在較高的異質性(I2=68%，P=0.004)，使用隨機效應模型分析，去除研究[7]后則無異質性，異質性可能與原始文獻中納入標準不同，分析結果顯示，兩組在縮短機械通氣方面差異無統計學意義(MD=-0.93，95%CI-1.90～0.04，P=0.06)。見表2。

圖3 高劑量與低劑量咖啡因治療早產兒呼吸暫停的出院前死亡率Meta分析

圖4 高劑量與低劑量咖啡因治療早產兒呼吸暫停的支氣管肺發育不良發生率Meta分析

圖5 高劑量與低劑量咖啡因治療早產兒呼吸暫停的拔管失敗率Meta分析

表2 高劑量與低劑量咖啡因治療AOP患兒呼吸支持的Meta分析

AOP：早產兒呼吸暫停

2.4.2.3 并發癥 各并發癥的原始文獻間同質性好(I2=0%，P>0.1)，使用固定效應模型進行分析，但動脈導管未閉的研究間存在中度以上異質性(I2=64%，P=0.10)，使用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示，與低劑量組相比，高劑量組未見增加相關并發癥的發生風險(均P>0.05)。見表3。

表3 高劑量與低劑量咖啡因治療AOP患兒的并發癥Meta分析

AOP：早產兒呼吸暫停

2.4.2.4 不良反應 各不良反應的原始文獻間同質性較好，使用隨機效應模型分析，結果顯示與低劑量組相比，高劑量組可增加心動過速(>180次/min)(P=0.00 01)和喂養不耐受(P=0.03)的發生風險，而兩組其他不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5 發表偏倚 以報道BPD的7篇文獻[8-14]檢驗是否存在發表偏倚，漏斗圖不對稱，提示存在一定程度的發表偏倚。見圖6。

3 討 論

3.1 療效分析 在呼吸系統方面，咖啡因主要通過對腺苷受體的中樞抑制發揮作用，刺激延髓呼吸中樞，提高對CO2的敏感性，增強膈肌運動功能，增加每分通氣量，改善低氧血癥[15]，同時咖啡因具有抗炎癥介質作用[16]。本研究Meta分析結果提示，高劑量組可顯著降低拔管失敗及BPD發生風險，而對于減少呼吸暫停次數、天數及縮短呼吸支持時間等有臨床意義，但應慎重，因此類資料呈非正態分布。Steer等[7]研究表明胎齡<32周的早產兒拔管時，高劑量咖啡因具有減少呼吸暫停發生的短期益處。但高劑量組進行分組分析主要結局時，并未發現各組間存在明顯差異。

表4 高劑量與低劑量咖啡因治療AOP患兒的不良反應Meta分析

AOP：早產兒呼吸暫停；a安靜狀態下心率>180次/min；b安靜狀態下心率>200次/min

圖6 BPD發生率納入文獻發表偏倚評估

3.2 安全性分析 高、低劑量咖啡因相比未發現在死亡、并發癥及不良反應(除心動過速及喂養不耐受)方面有臨床意義，但該研究發現高劑量咖啡因可增加心動過速(>180次/min)發生的風險，尤其在高劑量：負荷量40 mg/kg，維持量20 mg/kg；低劑量：負荷量20 mg/kg，維持量10 mg/kg時(P<0.05)，而在心率>200次/min時則無意義，這可能與每項研究中定義、樣本量少有關，但上述結果對臨床醫師決定停止咖啡因無影響。另外，高劑量咖啡因可引起患兒喂養不耐受，Lane Andrew等[17]提示早產兒服用咖啡因6 h后可能減少內臟血流，但Lundstr?m等[18]發現咖啡因只引起成人腦血流減少，而早產兒予以維持量(10 mg/kg)則不會降低平均動脈壓。Hoecker等[19]指出高劑量咖啡因可降低腸道血流速度，但本研究并未發現高劑量咖啡因增加新生兒壞死性小腸結腸炎發生風險。Vesoulis等[20]發現高劑量(80 mg/kg)咖啡因與低劑量(30 mg/kg)相比可增加早產兒癲癇的風險，未發現呼吸系統方面有益結果，但本研究中原始文獻未報道相關結果，提示未來選擇咖啡因劑量的研究應包括持續腦電圖的檢測。

3.3 遠期影響分析 咖啡因具有腦白質的保護作用[21]。但Vesoulis等[20]指出高負荷劑量咖啡因可降低大腦的血流速度。研究提示每天稍高劑量的咖啡因有助于極低出生體重兒神經發育[22]。有研究對287名早產兒隨機接受咖啡因(維持量20 mg/kg或5 mg/kg)治療，通過Griffiths智力發育量表評估1歲時認知、氣質以及2歲時行為發育，結果顯示兩組間氣質和行為評分差異無統計學意義，而高劑量組認知發育評分顯著高于低劑量組，且發現在6周齡時主要腦部異常(RR=0.43，95%CI0.16～1.20，P=0.11)無臨床意義，而高劑量組在糾正年齡12月齡時總發育商評分(MD=4.40，95%CI0.52～8.28，P=0.03)具有明顯優勢[8]。有文獻探究了高劑量咖啡因對遠期腦白質顯微結構的影響，利用磁共振成像和神經評估量表比較2歲時患兒神經發育，結果表明高低劑量咖啡因對患兒2歲時的神經發育無差異，也未減少腦白質的損傷[14]。Firman和Gray[23]對218例早產兒(<28周)予以咖啡因(高劑量：負荷量80 mg/kg，維持量20 mg/kg；低劑量：負荷量20 mg/kg，維持量20 mg/kg)干預至糾正年齡34～36周，出院前進行常規顱腦超聲檢查和神經運動行為評估，結果表明高劑量組未發現小腦出血和神經系統異常，并對部分患兒(高劑量組86例，低劑量組42例)隨訪2年，兩組在語言或運動得分、神經感覺運動發育評估或腦癱發病率方面無差異。神經系統異常與早產程度(出生體重、胎齡及圍生期其他危險因素)也相關[24-25]。因此，咖啡因劑量對早產兒神經系統的影響仍需更多的研究來證實。

本研究Meta分析表明高劑量咖啡因(負荷量 20～80 mg/kg，維持量 10～30 mg/kg)能促進AOP患兒拔管、減少BPD和呼吸暫停的發生，縮短呼吸支持時間，對神經系統的遠期作用仍未明確，但應注意發生心動過速(>180次/min)及喂養不耐受的風險。高劑量組咖啡因具有較好的臨床療效及安全性，但由于本研究存在納入文獻數量少、樣本量不足、干預劑量及納入標準和結果評估不同、結局報道不完整、更新的多中心臨床試驗少、人種不同等局限，偏倚評估風險的存在使整個研究質量下降。本研究存在一定程度的發表偏倚，可能與本研究納入的研究篇數少，所用資料均為已發表的文獻，缺乏灰色文獻或其他傳統文獻來源的證據等有關，建議以后的研究盡可能查全，并加強對陰性研究結果的重視。臨床工作者要據臨床情況慎重決定咖啡因的安全劑量，關于咖啡因防治AOP的最佳劑量范圍仍需臨床中大樣本、多中心的RCTs研究來證實。