慢性阻塞性肺疾病對動脈粥樣硬化形成的影響

白雪揚，李興德

(昆明醫科大學第一附屬醫院老年心內科，昆明 650032)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是目前世界上第4大死亡原因[1]，世界衛生組織預測，到2020年COPD將成為全球第3大死亡原因和第5大致殘原因[2]。心血管疾病是COPD患者死亡和急性發作的主要原因，有33.6%的COPD患者患有冠狀動脈疾病[3]。有研究顯示，肺功能不佳與動脈粥樣硬化(atherosclerosis,As)的高風險有關[4]，但對于COPD與As的關系，目前尚無確切解釋。有研究指出，COPD與As有共同的環境風險因素，如不良飲食、久坐不動的生活方式、吸煙等[5]。雖然這些不能證明COPD與As之間的因果關系,但系統性炎癥和氧化應激可導致COPD的心血管事件風險增加[6]，而缺氧、局部炎癥以及血小板活化引起的高凝狀態是聯系這兩種疾病的樞紐[3]。現就COPD對As形成過程的影響予以綜述。

1 COPD對As形成過程的影響

1.1 慢性全身炎癥對As形成過程的影響 全身性炎癥是導致As性血管損傷的已知因素。慢性全身炎癥是COPD與As之間最重要的聯系[7-11]。長期COPD產生的促炎癥介質釋放到循環中，引起持續的低級別的全身炎癥反應，促進As的發展，尤其是COPD惡化期間，細菌和(或)病毒感染可導致更嚴重的全身炎癥反應，從而加重As的程度[12-13]。COPD可導致全身炎癥反應,促使循環白細胞、血小板、C反應蛋白、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α以及纖維蛋白原等水平的升高[14]，這些介質激活血管內皮，引起內皮功能障礙，血管擴張減少，一氧化氮減少，內皮素表達增加，血管通透性增加，氧化型低密度脂蛋白攝入增加，從而促進As斑塊的形成[4]。

氣道細菌定植與全身炎癥反應之間也可能存在聯系。穩定期COPD患者的氣道常常分離出細菌，而細菌的定植是一個促炎的過程，細菌分泌出的物質可直接影響氣道上皮細胞，導致肺功能下降[15]。此外細菌產生的炎癥物質從肺內進入全身循環，進而導致全身炎癥[16]。有氣道細菌定植的COPD患者較無氣道定植者更頻繁地發生病情惡化以及更高水平的氣道和全身炎癥反應[17]。感染可通過影響脂質代謝促進As形成。高密度脂蛋白具有抗As的特性，在急性和慢性感染期間，其水平可能會顯著下降。此外，感染通過誘導分子模擬的自身免疫反應促進As形成，而免疫機制在As的發病中參與內皮功能障礙、斑塊破裂以及血栓形成[17]。研究發現，在感染因子的作用下熱激蛋白過表達，并可作為抗原引發自身免疫反應，進而加重As[2]。

1.2 內皮功能障礙 COPD的發病機制涉及氣道炎癥反應。局部炎癥從肺部擴散至血液循環中，從而導致多個血管床的內皮功能障礙[18-21]。血管內皮細胞的損傷和激活被認為是As的起始事件。在正常生理條件下，血管內皮通常不允許白細胞黏附，而白細胞是動脈斑塊形成的基礎。血管內皮被激活后會產生IL-1、IL-6等細胞因子以及多種表面黏附分子，如細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、E-選擇素、P-選擇素等，使白細胞能夠黏附在受損的內皮表面。內皮細胞黏附分子和趨化因子的表達最初促進了巨噬細胞的招募，巨噬細胞吸附血液循環中的脂質，而后成為泡沫細胞。斑塊的形成與血管平滑肌細胞的激活和增殖有關，血管平滑肌細胞在泡沫細胞分泌的生長因子的趨化下遷移到內膜，并產生細胞外基質，細胞外基質的積累是斑塊中纖維脂肪病變形成的原因。內皮功能障礙、炎癥細胞和脂質積累以及巨噬細胞和其他細胞分泌的促炎細胞因子等構成了慢性促As環境[2]。內皮功能障礙的主要表現是一氧化氮代謝失衡，即一氧化氮消耗增加而產量減少，一氧化氮除具有血管活性外，還具有抑制血小板黏附和聚集的作用[5]。

1.3 氧化應激 COPD的發生和發展與氧化應激和抗氧化反應失衡密切相關。氧化應激可產生過多的活性氧類，并通過一系列機制導致As，包括內皮功能障礙、細胞黏附分子上調、血管平滑肌細胞增殖、內皮細胞凋亡、脂質氧化、基質金屬蛋白酶激活以及血小板激活等[3,5,22-23]。此外，氧化應激在放大炎癥過程中也起重要作用，氧化敏感轉錄因子的激活可導致促炎基因轉錄增加。在COPD中，尤其是病情惡化期間，過量活性氧類的產生對細胞成分和生物分子(脂質、蛋白質、核酸)有不利影響，可導致內皮功能障礙。超氧化物陰離子能滅活一氧化氮，并將其轉換為過氧硝酸鹽,消除一氧化氮抑制白細胞與內皮細胞黏附、抑制血小板聚集、降低平滑肌張力和增殖等作用，改變脂蛋白代謝,激活超氧化物歧化酶系統。此外，超氧陰離子還會導致內皮功能障礙，進一步放大炎癥反應[2]。活性氧類的產生加劇了血管和肺組織局部的炎癥過程，導致脂蛋白進一步修飾和細胞因子產生。有證據表明，氧化劑可通過損害抗蛋白酶功能、直接攻擊血管和肺基質蛋白、滅活參與彈性蛋白合成的酶以及失活參與血管和肺修復的酶，促進炎癥反應[24]。

1.4 慢性缺氧 COPD患者因長期氣流受限可有慢性缺氧表現，慢性或間歇性缺氧可通過觸發全身炎癥反應和氧化應激、上調細胞黏附分子、改變血流動力學等影響As的發生[25-26]。其次，缺氧也可導致血管重塑。缺氧可刺激動脈中層巨噬細胞遷移、激活級聯生長因子和細胞因子的釋放，增加內皮滲透性以及血小板黏附和脫顆粒，隨著內膜的增殖進一步減少了經內膜的氧傳遞，形成了As的正反饋回路[3-4]。再次，缺氧會激活交感神經系統，誘導周圍血管收縮，減少腎血流量，并增強氧化應激。此外，缺氧可導致血小板活化，研究發現，急性缺氧與血小板增多有關，而在低氧穩定型COPD中，血小板聚集增強[5]。

1.5 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 蛋白酶/抗蛋白酶失衡是COPD的發病機制之一，是COPD與As聯系的樞紐[27]。蛋白酶是由多形核白細胞和肺巨噬細胞產生釋放的，其對肺泡壁彈性蛋白的破壞是肺氣腫發病的中心環節。正常情況下，蛋白酶可被抗蛋白酶如α1-抗胰蛋白酶、白細胞蛋白酶抑制劑、金屬蛋白酶組織抑制劑等抑制，當蛋白酶增多或抗蛋白酶不足時可導致肺組織結構破壞，從而產生肺氣腫[24]。COPD患者動脈僵硬程度的增加與組織彈性蛋白降解的增加[26]、動脈壁膠原蛋白的相對增加以及COPD患者的肺氣腫有關。彈性蛋白的降解產物參與低密度脂蛋白的氧化和血管壁的鈣化[28]。單核-巨噬細胞釋放的基質降解金屬蛋白酶可促進作為纖維斑塊主要成分的細胞外基質的降解，活化的基質金屬蛋白酶(明膠酶、膠原酶、基質酶)可降解細胞外基質所有成分。除基質金屬蛋白酶外，組織蛋白酶和其他彈性酶也會促進基質和纖維帽的降解。需要注意的是，細胞外基質的合成與降解的不平衡在As斑塊破裂及隨后發生的血管事件中起重要作用[24]。

1.6 血小板的激活 血小板的激活連接了COPD、炎癥與心血管疾病。血小板的激活對于COPD患者As斑塊的形成、肺血管系統結構的重塑以及全身血管功能的改變(即動脈硬化的增加)至關重要。缺氧導致血小板膜的代謝發生改變，進而導致環氧合酶-1的激活增加，血栓烷的形成增加[21]。此外，凝血激活可使血小板進一步活化，從而增加血栓烷的生物合成。研究表明，活化的血小板分泌的活性氧類可增強血小板在血栓形成過程中的募集，促進細胞膜磷脂的脂質過氧化以及循環低密度脂蛋白的募集，從而導致As形成[23]。其他機制如全身炎癥以及蛋白酶與抗蛋白酶比值失衡(中性粒細胞彈性蛋白酶表達增加)等可促進血小板活化、增加血小板的聚集性，并刺激動脈粥樣斑塊進展[29-31]。平均血小板體積增加是血小板活化加速的一個指標，其來源于血小板形狀的改變，并導致血栓增強。Malerba等[32]對478例COPD患者的研究發現，COPD患者的平均血小板體積明顯高于非COPD患者，且急性期較穩定期時更高，進一步說明血小板活化是COPD導致As形成的一大原因。

1.7 神經體液激活 神經體液的激活可以解釋COPD患者心血管發病率和死亡率的增加。有研究認為，COPD患者出現呼吸困難和呼吸強度增加可能與交感神經活動過度、兒茶酚胺釋放增加以及迷走神經張力下降有關[21,27]。而交感神經過度活動可通過系統性炎癥、血小板活化、氧化應激等增加患As的風險[33]。

1.8 其他 吸煙、高脂血癥、維生素D缺乏等也將COPD與As聯系起來。吸煙是心血管疾病與COPD共同的致病因素，并認為是COPD患者有較高心血管疾病患病率的原因[12]。吸煙通過氧化應激引起血管內皮損傷[34]。也有研究認為，吸煙為As的形成提供了豐富的氧化劑[24]。高脂血癥是COPD患者的常見癥狀，可能是由不健康的飲食習慣、吸煙等生活方式引起的。血脂異常可影響循環脂質和脂蛋白，而脂質在包括肺在內的器官和組織的正常生理和穩態中有重要作用；高脂血癥會增加肺部炎癥引起的全身炎癥反應。此外，富含膽固醇和脂肪的飲食會促進肺部炎癥和肺氣腫的發展[13]。維生素D缺乏在COPD患者中很常見，其產生的原因可能與COPD患者吸煙、腎功能損傷及消瘦導致的脂肪組織減少從而加速皮膚老化有關[35]。維生素D水平低的COPD患者有更高的心血管疾病加重風險，維生素D還有助于抗生菌素防御和炎癥控制，從而可能有助于控制COPD和心血管疾病的發展[13]。

2 COPD合并As的治療重點

不論COPD與As是否相關，對于COPD合并As的患者，治療包括對COPD的控制和對As的治療[36]。良好的生活方式是預防和改善COPD的有效措施。戒煙、飲食調整、適當的運動可減少炎癥及氧化應激，長期氧療可改善患者的缺氧狀況，提高患者的生活質量和生存率，且對運動能力和精神狀態有有益影響。此外，氧療可阻止缺氧誘導的血小板的激活和血液凝固，減少As血栓形成。在藥物治療方面，治療COPD的相關藥物如吸入性糖皮質激素可減少血小板激活及炎癥介質的產生；茶堿能穩定或滅活肥大細胞、嗜堿粒細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞、巨噬細胞以及血小板[23,34,36-38]。心血管相關藥物對COPD合并As患者有重要作用，如他汀類藥物具有廣泛的抗炎作用，適用于有慢性炎癥的肺部疾病[36]，即使在無明顯高膽固醇血癥的情況下，他汀類藥物也可降低呼吸系統患者的發病率和死亡率；腎素-血管緊張素阻滯劑在許多系統中都有抗炎作用，有報道稱，血管緊張素轉換酶抑制劑可調節免疫細胞的招募，從而減緩吸煙者肺功能的下降[5]，但目前血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑對COPD患者全身效應影響的研究較少見。盡管如此，血管緊張素轉換酶抑制劑聯合他汀類藥物可降低COPD患者的住院率和總死亡率[36]。抗血小板藥物不僅能減少血栓的形成，還具有抗炎作用，降低COPD患者的全因死亡率[5,32,36]。

3 小 結

COPD通過慢性炎癥、內皮功能障礙、慢性缺氧、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、血小板激活、神經體液激活等機制促進As，而這些機制之間亦相互作用。吸煙、高脂血癥、維生素D缺乏等也將COPD與As密切聯系起來。COPD可加速衰老，促進系統性并發癥的過早發生，如高血壓、血糖、膽固醇血癥等，這些并發癥進一步加速了COPD患者中動脈硬化的進程[33]。COPD的治療過程中，應充分考慮以上因素及機制，積極控制COPD、預防其急性發作，減少心血管疾病的發生。在今后的研究中應更深入地研究相關機制，為臨床治療提供依據；在治療中，應積極規范治療措施，改善患者的生存狀況及提高生存率。