支氣管鏡技術在肺癌診斷中的應用

呂朝海,覃壽明

(廣西醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科,南寧 530021)

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤之一，雖然影像學對肺癌的診斷具有較高的敏感性，但病理才是其診斷的金標準，且病理結果可指導制訂正確的治療方案。纖維支氣管鏡(fiberoptic bronchoscopy,FB)是一種微創診斷工具，能直接、快速、有效地獲取組織、細胞進行病理診斷，且并發癥少，能顯著提高肺癌診斷的陽性率。1968年，Ikeda等[1]首次介紹了FB。隨著技術發展，窄帶成像(narrow band imaging，NBI)、自熒光支氣管鏡(auto-fluorescence bronchoscopy，AFB)、支氣管內超聲(endobronchial ultrasound，EBUS)、虛擬支氣管鏡、電磁導航支氣管鏡、細胞內鏡、共聚焦激光顯微內鏡(confocal laser endomicroscopy，CLE)、光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)等[2-4]應用于臨床，呼吸科醫師可以利用這些技術對肺部病變部位進行定位、刷檢、肺泡灌洗、活檢，其中NBI、AFB提高了肺癌尤其是周圍型肺癌的診斷率，利用內鏡下特殊成像技術對病灶進行良惡性初步判斷。現就支氣管鏡技術在肺癌診斷中的應用予以綜述，以提高呼吸科醫師對FB技術及其在肺癌診斷中地位的認識。

1 普通白光支氣管鏡

普通白光支氣管鏡(white light bronchoscopy, WLB)是一種利用白光觀察支氣管黏膜的異常改變進行初步診斷并在病灶處取樣，然后送檢組織病理、細胞學、分子病理、突變基因檢測等檢查進一步明確診斷，以指導臨床治療和提高療效的常規呼吸內鏡技術。WLB是肺癌診斷中最常用的基礎內鏡技術，De Roza等[5]的前瞻性研究發現，WLB對于周圍型肺癌的診斷率為80.1%，但對直徑≤2 cm病灶的診斷率較直徑>2 cm病灶低，借助多層螺旋CT及多平面重建技術有助于檢查路徑規劃，對病灶進行更加準確的解剖定位，從而提高小病灶肺癌的診斷陽性率。WLB應用于臨床的時間最早，技術最成熟，臨床醫師積累的經驗也最多，此后的支氣管鏡新技術均是在該技術的基礎上發展而來。隨著管徑越來越細支氣管鏡的發展，更靠近肺外周的可疑腫瘤性病灶實現可視化，病變部位的組織更容易獲取，從而提高了WLB對肺癌的診斷效能。雖然目前已有很多新的支氣管鏡技術應用于呼吸系統疾病的診治，但WLB仍是肺癌診斷中最重要的一種技術手段。

2 NBI

NBI是一種利用窄帶光譜(其中藍光波長為390～445 nm，綠光波長為530～550 nm)能精確觀察支氣管黏膜上皮形態和上皮下血管網形態的內鏡技術，其中藍光波觀察支氣管黏膜淺層血管更清晰，而綠光波能更清晰地觀察深層的血管。該技術在新生血管檢測中具有重要價值，因為新生血管是癌發生的重要組成部分，利用NBI下支氣管黏膜的顏色、形態及黏膜表層血管的分布密度與形態差異進行評分，評分越高，癌變可能性越大，因此使用NBI有助于提高肺癌的診斷率，減少漏診、誤診情況的發生。有研究者認為，NBI中點狀、曲折、擴張或不連貫血管提示黏膜異常，點狀血管提示腺癌可能性大，曲折、不連貫血管模式與鱗狀細胞癌相關性更高[6]。然而，關于血管模式與肺癌類型的相關性需要更多的證據支持。NBI對早期及非浸潤性肺癌的檢測具有良好的敏感性，其較WLB具有明顯的優勢，但兩者在特異性方面差異無統計學意義[7]。Advani等[8]的臨床研究顯示，NBI的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值均優于WLB。有研究得出，NBI在檢測氣道惡性病灶方面優于AFB，而NBI技術整合到WLB中，在WLB下支氣管黏膜異常的部位切換至NBI能提高癌前病變、早期肺癌的檢出率，且安全、經濟實用[9]。

3 AFB

AFB利用正常和異常支氣管黏膜不同熒光屬性來判斷病灶性質，即正常組織表現為綠色熒光信號；有組織增生和原位癌的部位，圖像會偏紅色。AFB在檢測肺癌及癌前病變的敏感性方面較WLB更有優勢，但特異性低于WLB，這種敏感性高而特異性低的情況在其他檢查方式中也存在，如胸部CT對于肺惡性小結節的診斷[10-11]。Ost[12]的研究認為，對于肺癌高危人群，AFB的肺癌檢出效率較低劑量CT低，因此如果不聯合低劑量CT篩查，AFB不能有效降低肺癌的腫瘤相關歸因死亡率。而AFB聯合NBI可以在一定程度上提高肺癌檢測的敏感性和特異性[13]。雖然聯合診斷技術展現出獨特的優勢，但目前這兩項技術尚未整合，因為檢查過程中需更換支氣管鏡，增加了操作時間及風險、降低了患者的舒適度。而與WLB及AFB相比，高分辨率支氣管鏡配備了圖像增強技術，能更清楚地顯示細微的血管異常，這對于鑒別腫瘤病變具有重要的臨床意義[14]。

4 EBUS

EBUS包括徑向和線性兩種形式，可以實現經EBUS-經支氣管針吸活檢術(transbronchial needle aspiration，TBNA)獲得支氣管及肺內、肺門、縱隔病灶、腫大淋巴結的標本進行診斷，且具有并發癥少、安全性好及發生率低的優勢[15-18]。EBUS-TBNA對小細胞和非小細胞肺癌均具有較高的診斷陽性率，而現場細胞學評估可以進一步提高肺癌的診斷陽性率，且能減少損傷和針吸活檢次數[19-22]。同時，EBUS-TBNA能提高臨床考慮肺癌而經常規TBNA檢查結果陰性的肺癌確診率。而對于肺癌根治術后復發的病例，尤其是周圍型病灶且伴有縱隔淋巴結腫大的患者，EBUS-TBNA是獲取復發病灶組織的有效方法，且發生嚴重并發癥的可能性小[23]。EBUS-TBNA獲取的標本可以制作細胞學涂片、細胞蠟塊用于亞型分析和基因分型，對檢測非小細胞肺癌的表皮生長因子受體基因突變、間變性淋巴瘤激酶基因重排具有很高的效率，但對標本量是否能滿足二代測序仍有待于進一步研究[24]。此外，EBUS聯合虛擬支氣管鏡導航可以提高周圍型肺癌的診斷率，且可以減少使用X線定位和導航定位帶來的輻射傷害[25-26]。氣道內超聲彈性成像技術是一種用于診斷氣道病變的新超聲技術，其成像可分為3型，其中1型主要是非藍色 (綠色和紅色) 圖像，考慮為良性；2型為部分藍色、部分非藍色(綠色和紅色)圖像，可能為良性，可能為惡性；3型主要是藍色圖像，考慮為惡性。同時，氣道內超聲彈性成像技術亦可使用彈性評分來評估病灶尤其是縱隔淋巴結的良惡性，而肺癌常見轉移為肺門縱隔淋巴結轉移，故氣道內超聲彈性成像技術診斷肺門縱隔淋巴結轉移優于常規支氣管內超聲[27]。

5 導航支氣管鏡

導航支氣管鏡包括虛擬支氣管鏡和電磁導航支氣管鏡，該技術是基于患者胸部薄層CT影像重建的三維影像，通過在支氣管鏡下將支氣管實時圖像與虛擬圖像結合，從而進行精準、快速的病灶活檢。其中，電磁導航支氣管鏡的優勢是通過借助電磁場定位功能，能準確實時地定位支氣管鏡遠端與病灶的相對位置，進一步提高病灶靶病灶的活檢成功率，從而提高肺癌的診斷陽性率[28-29]。對于肺部結節或腫塊在CT上顯示存在支氣管空氣征，尤其是外周病灶，電磁導航支氣管鏡能更準確地到達目標病灶并獲取組織標本，對于肺門及縱隔的病灶定位及活檢更為容易，從而提高診斷率[30-32]。雖然CT引導下的經胸活檢評估周圍肺結節較導航支氣管鏡檢查具有更高的診斷率，但兩者臨床相關并發癥的發生率相似。這是因為CT引導下的活檢較導航支氣管鏡下活檢更動態、直視化、路徑更短[33]。總之，導航支氣管鏡能明顯提高周圍型肺癌的確診率，更快速地幫助區分良惡性病灶，且避免了不必要的經驗性治療。

6 CLE

CLE能產生大小為3.5 μm的橫向分辨率，探測組織深度可達50 μm，其借助染色技術能夠產生高質量的氣道黏膜共聚焦圖像和標記，對活細胞進行成像，實時分層觀察黏膜的顯微變化，發現早期黏膜病變[34]。Fuchs等[35]的研究顯示，CLE可以顯示細胞和亞細胞結構，能準確預測腫瘤變化(靈敏度為96.0%、特異度為87.1%、準確度為91.0%)。目前由于人們對疾病早期篩查認識的提高，大量的肺部結節可以通過影像學被發現，而基于探針的CLE能實現對肺部任何部位惡性實性結節進行成像[36]，識別肺癌氣道和肺泡的彈性蛋白組成變化，這些變化與組織病理學相關，可以提示體內惡性變化的存在，如非小細胞肺癌表現為脆性增加的斑駁彈性蛋白、間隔、無組織結構碎片[37]。但共聚焦圖像與臨床病理的相關性需要更多的研究證實。

7 細胞內鏡

細胞內鏡能在細胞水平上實時分析黏膜結構，如病變局部細胞形態、細胞排列、細胞核形態及大小、核分裂象、血管形態甚至可以看到流動的單個紅細胞。其能通過FB的操作通道到達前端以高清圖像顯示支氣管黏膜并區別正常支氣管上皮、發育不良黏膜和鱗狀細胞癌，且圖像與體外顯微鏡下的圖像具有良好的相關性[38]。Shah等[39]認為，與CLE相比，細胞內鏡在技術上難度偏大，但能很好地區別正常組織與不典型增生或癌。且細胞內鏡有望獲得類似于常規蘇木精和伊紅染色的穩定圖像，有望成為肺癌病理評估的有效補充手段，若其能取代術中冰凍切片檢查，可縮短手術時間，提高患者的舒適度，降低手術風險。目前，細胞內鏡主要用于消化系統疾病的診斷，如胃癌、炎性腸病[40-41]。但其在肺癌診斷方面的相關文獻較少，仍處于實驗探索階段。

8 OCT

OCT具有足夠的組織穿透探測能力來檢查氣道壁各層的形態學變化，正常氣道黏膜及黏膜下層結構均勻分布，而有腫瘤生長的黏膜呈不均勻分布，正常結構喪失。基于探針的OCT顯微鏡能夠識別氣道級肺泡的彈性蛋白組分的變化，而這些變化與肺癌的組織病理學有一定的相關性[37]。d′Hooghe等[42]對臨床懷疑或組織證實的非小細胞肺癌患者進行OCT檢查，結果顯示其體外成像與組織學、體內成像和組織學及體內成像和體外成像之間顯著相關。體外研究表明，OCT輔助TBNA進行淋巴結穿刺活檢能作為EBUS-TBNA的有效補充，OCT能顯示淋巴濾泡、脂肪組織、色素沉著的組織細胞和血管，區分淋巴結與相鄰的氣道壁、癌細胞亞型，但對于OCT評估體內淋巴結的價值還需要進一步研究[43]。而彩色多普勒光學相干斷層掃描可以提供肺內氣道血管的三維圖像，顯示病灶的血供情況，可能有助于檢測多種氣道疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌[44]。文獻報道，OCT可應用于皮膚、口腔、肺、乳腺、肝膽、胃腸道等部位惡性腫瘤的術前診斷或術中檢測，且支氣管鏡與OCT技術整合將提高肺癌的診斷水平及能評估手術切緣[45]。雖然OCT在肺癌診斷中有較大的潛在價值，但尚不能取代經典的病理診斷，可作為一種活檢的補充手段，特別是對于組織標本不足的情況。

9 小 結

肺癌是嚴重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一，在世界范圍內, 肺癌的患病率和病死率均居首位。目前，支氣管鏡技術是用于肺部腫瘤活檢的主要技術手段之一，通過支氣管鏡檢查可獲得適合的樣本進行個體化診斷，實現個體化治療和精準醫學治療。支氣管鏡與放射學、超聲學、導航技術、其他顯微成像技術等相結合，提高了其在肺癌診斷中的應用價值。雖然每種技術均有自身的優勢，同時也存在自身缺陷，但不同支氣管鏡技術的聯合使用較單項技術能提高肺癌的診斷效能，具有安全、并發癥少的優勢，且能指導臨床制訂治療方案，縮短患者接受正確治療的時間，提高患者的生存率。隨著技術的不斷發展與成熟，期待能通過FB實現肺癌的早期篩查、早期診斷、早期治療，從而提高肺癌患者的總體生存期。