雙相障礙與甲狀腺功能異常的研究進(jìn)展

劉 瑞, 陳 俊※,方貽儒,2,3※

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030； 2.中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院神經(jīng)科學(xué)研究所中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心，上海 200031； 3.上海市重性精神病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200030)

在臨床工作中，許多雙相障礙(bipolar disorder, BD)患者存在甲狀腺功能異常，且越來越多的證據(jù)提示，下丘腦-垂體-甲狀腺(hypothalamo-pituitary-thyroid，HPT)軸功能失調(diào)與BD的病理生理學(xué)機(jī)制有關(guān)，且與BD的臨床病程有關(guān)[1-3]。目前關(guān)于BD與甲狀腺功能之間的聯(lián)系尚沒有定論。研究發(fā)現(xiàn)，緩解期躁狂/輕躁狂首發(fā)組的甲狀腺激素水平高于抑郁首發(fā)組，發(fā)作期躁狂/輕躁狂首發(fā)組的三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、游離三碘甲腺原氨酸、游離甲狀腺素水平高于抑郁首發(fā)組[4]。可見，不同首發(fā)癥狀的BD患者可能存在甲狀腺激素水平異常。有證據(jù)顯示，BD抑郁發(fā)作和混合發(fā)作患者循環(huán)血中抗甲狀腺過氧化物酶抗體的陽性率升高，但目前沒有證據(jù)證實(shí)BD的發(fā)病與特異性自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)[5]。BD患者的甲狀腺功能紊亂也可能與某些心境穩(wěn)定劑的長期使用有關(guān)。碳酸鋰被廣泛用于BD的治療，而張繼華和張勇[6]發(fā)現(xiàn)，鋰鹽治療后BD患者血漿T3水平低于治療前，促甲狀腺激素水平高于治療前，即鋰鹽可能對(duì)BD患者的甲狀腺功能有影響。現(xiàn)就BD與甲狀腺功能異常的研究進(jìn)展予以綜述。

1 BD與甲狀腺功能

1.1 甲狀腺激素與HTP軸 HPT軸受來源于下丘腦的促甲狀腺激素釋放激素調(diào)節(jié)。促甲狀腺激素釋放激素由下丘腦正中隆起的神經(jīng)末端釋放，并通過門脈系統(tǒng)進(jìn)入垂體前葉。在腦垂體，促甲狀腺激素釋放激素誘導(dǎo)促甲狀腺激素的合成和釋放。促甲狀腺激素進(jìn)入循環(huán)，并在甲狀腺誘導(dǎo)T3和T4的釋放。T4均來源于甲狀腺；20%的T3來源于甲狀腺腺體，剩下80%來源于T4分子的脫碘化，該脫碘過程由Ⅱ型脫碘酶完成。Ⅱ型脫碘酶分布于不同腦區(qū)的膠質(zhì)細(xì)胞中，尤其是大腦皮質(zhì)和垂體前葉，其活性主要為調(diào)節(jié)腦內(nèi)的T3水平。

T3和T4在機(jī)體代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)中有重要作用。雖然人體內(nèi)的T4水平是T3的50倍以上，但T3是體內(nèi)更有活性的化合物，且有更高的游離水平(T3為0.5%，T4為0.02%)，靶細(xì)胞的細(xì)胞核中甲狀腺激素受體對(duì)T3的親和力是T4的10倍[7]。在甲狀腺功能正常的狀態(tài)下，90%的甲狀腺激素受體被T3占據(jù)。HPT軸的調(diào)節(jié)機(jī)制較復(fù)雜，游離三碘甲腺原氨酸和游離甲狀腺素可通過負(fù)反饋來抑制下丘腦促甲狀腺激素釋放激素，并可抑制垂體前葉促甲狀腺激素的釋放激素。然而，不同的神經(jīng)遞質(zhì)和激素又可能促進(jìn)或抑制促甲狀腺激素釋放激素和促甲狀腺激素的釋放。

1.2 甲狀腺疾病與BD 2018年的加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)中提到，甲狀腺激素可作為雙相Ⅱ型抑郁急性期治療的三線聯(lián)合治療藥物[8]。在臨床工作中常會(huì)發(fā)現(xiàn)，很多甲狀腺激素水平接近正常低值的BD患者難以達(dá)到最佳治療效果。研究證實(shí)，T3不僅可以增強(qiáng)抗抑郁藥對(duì)難治性雙相抑郁的治療效果，還對(duì)鋰鹽有增效作用，而且其對(duì)快速循環(huán)型BD有較好的治療作用[1]。甲狀腺功能正常的難治性BD抑郁發(fā)作患者使用超生理劑量的T4作為輔助治療措施可以縮短抑郁的病程[9]，且T4作為輔助治療措施對(duì)重度抑郁發(fā)作或分裂情感性障礙患者的維持治療[10]及難治性快速循環(huán)型和非快速循環(huán)型BD的維持治療也有效[11-12]。在BD患者的治療中，雖然外源性甲狀腺激素的使用已使體內(nèi)甲狀腺激素達(dá)到較高水平，但不會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)并發(fā)癥的發(fā)生[13]。

在大多數(shù)甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺毒癥的患者中，通常伴有焦慮、抑郁、情緒不穩(wěn)定及失眠等癥狀。與無亞臨床甲狀腺功能減退的患者相比，亞臨床甲狀腺功能減退BD穩(wěn)定期患者在言語記憶、注意力、語言和執(zhí)行功能方面表現(xiàn)欠佳[14]。而與甲狀腺功能減退相關(guān)的躁狂或輕躁狂發(fā)作案例報(bào)道較少[15]。研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照者相比，心境障礙患者的一級(jí)親屬出現(xiàn)甲狀腺功能減退的可能性較大，但并沒有發(fā)現(xiàn)BD和甲狀腺功能減退之間有明確關(guān)聯(lián)[16]。另一項(xiàng)研究指出，與對(duì)照者相比，甲狀腺功能減退住院患者因抑郁癥或BD再次入院的風(fēng)險(xiǎn)較高[17]。

有證據(jù)顯示，BD患者有甲狀腺功能失調(diào)的概率遠(yuǎn)高于單相抑郁患者[18]。甲狀腺功能失調(diào)在快速循環(huán)型BD患者中非常常見。然而，心境穩(wěn)定劑的抗甲狀腺活性，特別是碳酸鋰的使用會(huì)導(dǎo)致不能真實(shí)反映BD患者的甲狀腺功能。因此，BD患者的HPT軸失調(diào)是本身就存在還是由鋰鹽治療后導(dǎo)致尚不確定。

1.3 鋰鹽和甲狀腺功能異常 有研究指出，接受鋰鹽治療的患者患甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)增加了6倍[19]。一項(xiàng)關(guān)于27 574例BD患者藥物不良反應(yīng)的回顧性隊(duì)列研究，比較了9種常用治療BD的藥物出現(xiàn)甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[20]。該研究在調(diào)整了年齡、性別、就診和甲狀腺功能化驗(yàn)結(jié)果等協(xié)變量后發(fā)現(xiàn)，9種藥物4年累積風(fēng)險(xiǎn)的平均值為：鋰鹽8.8%、喹硫平8.3%、拉莫三嗪7.1%、丙戊酸鹽7.0%、阿立哌唑7.0%、卡馬西平6.7%、利培酮6.5%、奧氮平6.4%、奧卡西平6.3%。當(dāng)鋰鹽與其他所有藥物作為一個(gè)整體比較時(shí)，鋰鹽導(dǎo)致甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)較高；鋰鹽與每種藥物單獨(dú)比較時(shí)，導(dǎo)致甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，無論是否進(jìn)行藥物治療，BD患者均有較高的甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)。故BD患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。

鋰鹽可導(dǎo)致多種甲狀腺功能失調(diào)，如甲狀腺功能減退、甲狀腺腫及甲狀腺抗體水平升高等[21]。與男性患者相比，服用鋰鹽的女性BD患者患有甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且年輕女性較年老女性有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)[22]。同時(shí)，鋰鹽導(dǎo)致的甲狀腺功能亢進(jìn)也有報(bào)道，但報(bào)道較少。鋰鹽聚集在甲狀腺腺體內(nèi)，其在腺體內(nèi)的水平是血漿水平的3～4倍，可抑制甲狀腺對(duì)碘鹽的再攝取。鋰鹽導(dǎo)致甲狀腺功能減退的機(jī)制可歸因于鋰鹽破壞了甲狀腺細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺球蛋白和甲狀腺激素釋放進(jìn)入血液循環(huán)[21]。鋰鹽不僅可以抑制碘化絡(luò)氨酸的耦合，改變甲狀腺球蛋白的結(jié)構(gòu)，還可以抑制甲狀腺激素的分泌[23]。碳酸鋰通過誘發(fā)或加重已存在的自身免疫疾病產(chǎn)生類似免疫刺激劑的作用[24]。鋰鹽抑制甲狀腺激素的釋放被環(huán)腺苷酸介導(dǎo)，這可能是鋰鹽導(dǎo)致甲狀腺功能減退的關(guān)鍵機(jī)制之一[24]。

總之，鋰鹽的抗甲狀腺活性多種多樣且非常復(fù)雜。在鋰鹽治療的BD患者中，明顯的甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退、甲狀腺腫及甲狀腺抗體滴度升高的患病率較普通人群和非BD患者明顯升高[24-25]。然而，有前瞻性研究指出，隨著鋰鹽的持續(xù)治療，甲狀腺功能減退升高的比例下降[24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在鋰鹽治療幾年后，甚至在沒有甲狀腺素替代治療的情況下，鋰鹽導(dǎo)致的甲狀腺功能減退比例更接近于普通人群[24]。所以甲狀腺功能減退的進(jìn)展不是持續(xù)鋰鹽治療的禁忌證。明確的甲狀腺功能減退、明顯的甲狀腺腫、明確的亞臨床病理學(xué)證據(jù)及快速循環(huán)型BD或治療抵抗的存在均是T4輔助治療的明確適應(yīng)證。

2 甲狀腺功能異常與BD間潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

甲狀腺功能失調(diào)導(dǎo)致的情感癥狀及甲狀腺激素改善情感癥狀的機(jī)制較為復(fù)雜。目前，關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)、免疫學(xué)和神經(jīng)可塑性的研究已揭露了一些細(xì)胞和分子機(jī)制，這可能解釋甲狀腺功能失調(diào)與BD的聯(lián)系。

2.1 甲狀腺激素與BD相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)相互影響 目前，已有研究證實(shí)神經(jīng)遞質(zhì)(去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺及γ-氨基丁酸)在心境障礙的發(fā)病中有重要作用[26-28]。甲狀腺激素與這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的關(guān)系不僅能解釋甲狀腺疾病患者伴隨的精神癥狀，還能解釋心境障礙患者的甲狀腺功能失調(diào)及甲狀腺激素對(duì)心境障礙患者的治療作用[18,29]。HPT軸和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在腦內(nèi)分布上有一些相似性，說明兩者之間有相互作用的可能性。如HPT軸與神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)均存在關(guān)鍵腦區(qū)，甲狀腺激素受體廣泛分布在腦內(nèi)；這些受體所在的許多邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與心境障礙的發(fā)病有關(guān)[29]。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)起源于腦干，通過中腦延伸到邊緣系統(tǒng)及皮質(zhì)。HPT軸和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)及皮質(zhì)的活性來調(diào)節(jié)情緒[29]。免疫組織化學(xué)研究顯示，T3聚集在細(xì)胞核及中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)的投射區(qū)域[30]。另外，甲狀腺激素對(duì)γ-氨基丁酸系統(tǒng)有多方面的影響，包括γ-氨基丁酸合成酶和降解酶的活性，谷氨酸鹽及γ-氨基丁酸的水平，γ-氨基丁酸的釋放和再攝取[31]。這提示，甲狀腺激素本身可作為神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)起作用。

甲狀腺激素可影響腦中5-羥色胺和兒茶酚胺的功能，血漿5-羥色胺水平與T3水平呈正相關(guān)[32]。在動(dòng)物研究中，甲狀腺激素可以通過使5-羥色胺1A自身抑制性受體脫敏，升高大腦皮質(zhì)5-羥色胺的水平；同時(shí)，甲狀腺激素通過提高5-羥色胺2受體的敏感性能增強(qiáng)皮質(zhì)的5-羥色胺神經(jīng)傳遞[29]。在甲狀腺功能減退狀態(tài)下，某些受體的去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞的活性降低，但甲狀腺激素可提高這些受體接受刺激的能力[33]。較高的甲狀腺激素水平可促進(jìn)較高水平的單胺類的神經(jīng)傳遞，故推測(cè)BD的發(fā)病與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌失調(diào)有關(guān)[34]?？梢?，甲狀腺激素對(duì)BD的治療可能有一定作用。

2.2 甲狀腺自身免疫性疾病與BD發(fā)病相關(guān) 近年來有研究指出，免疫炎癥通路與精神障礙(包括BD)的發(fā)病有關(guān)[35-36]?，F(xiàn)有證據(jù)也支持自身免疫與BD有關(guān)[37-40]。與健康對(duì)照者及其他精神障礙患者相比，BD患者有更高的發(fā)病率和更高滴度的自身免疫抗體[39]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，非特異的自身免疫對(duì)BD的發(fā)病有促進(jìn)作用[40]。此外，一些自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化常與躁狂和抑郁癥狀有關(guān)[37-38]。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，BD-Ⅰ型與甲狀腺自身免疫之間沒有家族關(guān)聯(lián)性，BD-Ⅰ型患者有甲狀腺功能異常，且與鋰鹽使用相關(guān)[41]。這項(xiàng)研究包含239例BD-Ⅰ型患者、131個(gè)一級(jí)親屬及108個(gè)健康對(duì)照者，該研究證實(shí)了BD-Ⅰ型患者存在甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)的改變，如甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素及游離甲狀腺素，但在一級(jí)親屬中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的甲狀腺功能異常。此外，該研究沒有發(fā)現(xiàn)BD-Ⅰ型患者家族中有甲狀腺自身免疫性抗體陽性的家族聚集性。有研究表明，BD共病甲狀腺自身免疫性疾病有較大的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但因樣本量較小，仍需要大規(guī)模研究證實(shí)[42]。流行病學(xué)和全基因組關(guān)聯(lián)分析研究也支持這個(gè)病因?qū)W觀點(diǎn)，即心境障礙與慢性反復(fù)感染及自身免疫性疾病(包括甲狀腺自身免疫性疾病)有關(guān)[43]。另有研究證實(shí)，BD患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體的陽性率高于健康對(duì)照者，且抗甲狀腺過氧化物酶抗體的陽性率與快速循環(huán)型BD有關(guān)，并會(huì)增加鋰鹽所致的甲狀腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[44]。故基于目前的研究結(jié)果，尚不建議BD患者和一級(jí)親屬篩查抗甲狀腺過氧化物酶抗體作為心境障礙易感性的位點(diǎn)。

研究顯示，在BD患者抑郁和混合發(fā)作時(shí)循環(huán)性甲狀腺自身抗體的陽性率升高，但沒有證據(jù)證實(shí)BD與特異性自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)[5]。Cobo等[41]研究發(fā)現(xiàn)，與一級(jí)親屬及健康對(duì)照者相比，BD-Ⅰ型患者甲狀腺功能異常(亞臨床甲狀腺功能減退)的發(fā)病率明顯升高，但在自身免疫性抗體的陽性率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見，雖然甲狀腺自身免疫性疾病在BD發(fā)病中的確切作用機(jī)制尚未完全闡明，但其在BD的病理生理學(xué)中起一定的作用。有研究表明，BD的藥物治療特別是最常使用的鋰鹽治療，可能是影響自身免疫性甲狀腺炎進(jìn)展的一個(gè)因素[45]。此外，年齡和性別也可能是影響甲狀腺自身免疫性的重要因素。

2.3 甲狀腺功能異常對(duì)神經(jīng)可塑性的影響 關(guān)于BD神經(jīng)生物學(xué)的另一個(gè)重要假設(shè)為神經(jīng)可塑性及神經(jīng)發(fā)生在疾病發(fā)展中的作用[46]。Kapoor等[47]指出，神經(jīng)發(fā)生對(duì)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子環(huán)境及外部環(huán)境非常敏感；同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異?？赡軙?huì)影響神經(jīng)發(fā)生，進(jìn)而改變海馬結(jié)構(gòu)，而海馬被認(rèn)為是與學(xué)習(xí)、記憶、情感明確相關(guān)的腦區(qū)。同樣有證據(jù)顯示，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺和多巴胺)在調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生方面有重要作用[46]，T3可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生導(dǎo)致海馬結(jié)構(gòu)的改變。

有證據(jù)表明，應(yīng)激和抑郁均可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性的減退，但這種變化能通過抗抑郁治療逆轉(zhuǎn)[46]。神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生被認(rèn)為是抗抑郁治療的必然反應(yīng)機(jī)制，而甲狀腺激素可能通過這個(gè)機(jī)制影響神經(jīng)發(fā)生的過程。

3 小 結(jié)

雖然近年來BD與甲狀腺功能之間的關(guān)系研究取得了一些進(jìn)展，但這些研究存在樣本量小、研究不夠深入等缺點(diǎn)。BD的起病與甲狀腺功能異常及甲狀腺自身免疫之間可能有一定的關(guān)聯(lián)，而鋰鹽的使用使它們之間的關(guān)系更加復(fù)雜。臨床醫(yī)師在BD的全病程管理過程中需對(duì)患者的甲狀腺功能進(jìn)行定期隨訪，特別是進(jìn)行鋰鹽治療、本身有甲狀腺疾病的患者更需定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。另外，對(duì)于明確的甲狀腺功能減退、明顯的甲狀腺腫及快速循環(huán)型BD患者更應(yīng)嘗試使用甲狀腺激素治療。研究發(fā)現(xiàn)，高劑量甲狀腺制劑可使BD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)降低，甚至較許多精神科藥物安全性高[48]。目前，對(duì)于BD與甲狀腺功能之間關(guān)系的研究還不充分，未來需進(jìn)一步研究甲狀腺激素在BD病理生理學(xué)機(jī)制及治療中的作用。