應對人口老齡化挑戰需加強阿爾茨海默病研究

潘鋒

中樞神經系統退行性疾病是以神經元慢性、進行性死亡為主要病理特征，同時伴有神經炎癥的一組神經系統疾病的總稱，包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病、多發性硬化等。前不久在北京舉行的“2018天壇認知障礙及神經變性疾病新進展高峰論壇”上，北京天壇醫院神經內科認知障礙科主任施炯教授在題為《認知障礙的新進展》的主題演講中指出，人口老齡化給老年癡呆癥預防、診斷和治療帶來巨大挑戰。AD是老年期癡呆的最常見病因之一，起病隱匿，發病率高，危害性大，目前尚缺乏有效的早期診斷和治療方法，而加強AD研究有望從根本上幫助擺脫這一困境。

有關AD的重要發現

施炯教授首先介紹說，100多年前的1901年，德國醫生Alois Alzheimer首次詳細描述了一位51歲女患者的癥狀和神經病理學特征，患者主要表現為認知障礙，不僅記憶力衰退而且還有非常嚴重的精神疾病，如幻想等。Alzheimer在給患者尸檢后發現其大腦組織中有兩個重要的病理性改變，一個是淀粉樣蛋白，另一個是神經纖維纏結 。學術界將Alzheimer醫生發現的這一病癥命名為AD并一直沿用至今。

施炯教授說，AD是老年期癡呆的最常見病因之一，衰老是AD的最大風險因素。國家統計局《2014年國民經濟和社會發展統計公報》發布的數據顯示，在2014年我國13.67億人口中，60歲及以上老人2.12億人，占總人口比例15.5%，65歲及以上人口1.37億人，占總人口比例10.1%。根據世界衛生組織預測，到2050年，中國將有35%的人口超過60歲，成為世界上老齡化最嚴重的國家。數據顯示，1990年我國AD患者193萬人，2000年增加到371萬人，2010年為569萬人，近年來AD發病呈上升趨勢，預計我國有近900萬AD患者。AD患者生活不能自理，給家庭和社會帶來巨大負擔，人口老齡化給AD等老年癡呆癥的預防、診斷和治療帶來巨大挑戰。

施炯教授談到，100多年來，世界各國在AD研究上投入了巨大的人力財力，在AD遺傳學、發病機制、病理特征、影像學診斷、生物標記物以及新藥研發等方面不斷取得進展。研究發現，AD的遺傳方式為常染色體顯形遺傳，如果患者本人或家庭成員攜帶致病基因將會遺傳給后代。目前確定的與AD遺傳有關的三個致病基因分別為APP、Presenilin1、Presenilin2。此外，AD還有一個重要的遺傳危險因子ApoE4，ApoE4可將AD發病時間提前約10年，如果是雜合子AD發病率比正常人群高4倍，如果是純合子AD發病率比正常人群高10倍。β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白是有關AD病理特征的兩個重要發現。Aβ被認為是誘發AD的關鍵因素之一。1980年，Glenn 和 Wong第一次測序了Aβ，tau蛋白也在AD等某些神經退行性疾病中起著關鍵作用。在Aβ和tau蛋白兩者長期共同作用下，將最終導致大腦神經元功能受損和喪失，患者出現臨床癡呆癥狀。

海馬體是一個重要的大腦結構，主要負責記憶相關功能，人們通過一個經典病例發現了與AD相關的Papez環路。20世紀初一個患有不可逆癲癇的20歲年輕患者，在藥物治療無效的情況下，外科醫生切除了誘發其癲癇的大腦雙側顳葉即海馬區。在術后60多年的隨訪中發現，該患者的記憶還停留在20歲以前，對手術后60多年幾乎沒有任何記憶。1937年美國科學家首先提出了Papez環路，Papez環路是指起源于海馬區，到穹隆，乳頭體，扣帶回，最后返回海馬區所構成的一個封閉環路。目前認為Papez環路是一個重要的與學習和記憶相關的腦結構，如果環路中任何一個結構受損，都將會對近期記憶造成不可逆損害。

施炯教授介紹，1984年版的AD臨床診斷標準認為，AD臨床癥狀與潛在病理有著密切聯系，即存在AD病理表現的人會出現癡呆，反之出現癡呆的人也一定有相應的AD病理表現。但經過27年的研究，目前發現AD臨床與病理之間的關系并不一定始終如一，有AD病理表現、尤其是存在廣泛淀粉樣變的人，并不一定有明顯的臨床癥狀、或根本沒有癥狀、或臨床表現不典型，如沒有記憶力衰退而只有視覺空間異常等，說明AD診斷的復雜性。

診斷標準的變遷

施炯教授介紹說，1984年出臺了第一個AD診斷標準，該標準將AD臨床診斷分為三類。一是臨床上最常見的“很可能AD ”，其診斷標準是臨床檢查確認患有癡呆并有神經心理學測驗證實，有兩種或兩種以上認知障礙，如執行功能、空間功能障礙等；記憶力和智能減退進行性加重，無意識障礙。初發癥狀在40歲到90歲，大多數65歲以后起病，除外其他可導致進行性記憶和認知障礙的腦疾病。二是“確診AD”，符合“很可能AD”臨床診斷標準，尸檢或腦組織活檢病理符合AD特征表現，臨床與病理結合確診。三是“可疑AD”，患者臨床癥狀不典型，雖懷疑AD但是不能完全明確，起病急或伴有其他腦部病變。為驗證上述AD臨床診斷標準的準確性，1998年哥倫比亞大學研究人員收集了來自26家AD治療中心的數據，共計2188例病人，其中1833例有臨床診斷，1770例尸檢驗證為AD，這一研究旨在通過臨床和尸檢來驗證上述AD診斷標準的敏感性和特異性。結果發現，該標準AD診斷敏感性非常好，93%的患者都能得到正確診斷，但診斷特異性不高，只有55%，表明除了AD外，其他可以引起認知障礙的疾病有可能干擾診斷。研究還發現，這一標準對AD的第一次診斷準確率為75%，說明長期的臨床隨訪對發現和診斷AD也非常重要。

施炯教授介紹，由于研究發現AD臨床癥狀與病理特征存在不對應性，因此1984年版AD診斷標準不能很好地全面評判認知障礙和癡呆。2011年指南做了修正，增加了以下幾個方面的內容：一是臨床前期腦改變，包括大腦已經存在淀粉樣蛋白和神經細胞改變，但患者基本沒有明顯臨床癥狀，主要是依據病理進行診斷。二是輕度智能障礙（MCI），表現為記憶力障礙或思維障礙，大于同等年紀同等教育程度的其他人群，但不影響患者的獨立生活，MCI可能發展為AD。三是AD癡呆是AD的最終階段，臨床癥狀包括記憶力缺失、找詞困難、出現視覺空間等問題，嚴重影響患者獨立生活能力。

施炯教授強調，AD是臨床常見的一種認知障礙，AD診斷要與額顳葉癡呆、Lewy 體癡呆、血管性認知障礙等鑒別。額顳葉癡呆分為行為型和語言型，主要表現為語言功能障礙，思維情感障礙和行為障礙三大癥狀，額顳葉癡呆病程千變萬化，進展快慢不一，遺傳學是研究重點。Lewy體癡呆發病率較高，發病年齡較AD偏早，以認知功能障礙、幻聽、幻覺、幻視為主要臨床表現，與帕金森病有相似的表現，睡眠障礙可能是部分患者前期表現。此外，營養不足、維生素缺失、酗酒、老年病多種用藥后都會造成一系列的認知障礙反應，在臨床上要加以區別。施炯教授說，鑒別AD與其他原因導致的認知障礙的目的是，通過早期病因識別可以對部分可逆性認知障礙給予積極干預，有助延緩或阻斷病情發展。如正常顱壓腦積水患者通常表現為認知障礙、走路不穩、尿失禁三聯癥，及時將腦積水抽出后患者認知障礙將得以減輕或消除。

生物標記物是補充

施炯教授介紹，AD目前尚無有效治療方法，常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）和美金剛，因此早預防、早診斷對AD患者來說就顯得尤為重要。生物標記物有助AD早期發現。目前AD生物標記物主要有兩種大類：一類是Aβ聚集的生物標記物，大腦中淀粉樣蛋白堆積是AD的一個標志性特征，通過淀粉樣蛋白PET掃描或腦脊液（CSF）樣本檢測，可獲得圖像和Aβ42、Aβ40、Aβ38等數據。2016年阿爾茨海默協會國際會議發表的三項研究都證明，淀粉樣蛋白PET掃描在AD診斷方面能提供更多準確信息。研究發現人體正常衰老過程也會出現認知功能衰退，但不影響正常生活。臨床前AD有一個很長的持續階段，之后進入MCI，此時仍不影響正常生活，進一步發展最后才是癡呆。Aβ42檢測的意義在于，Aβ42在臨床前階段就已開始升高，MCI階段時達到峰值，如果在出現MCI癥狀時再治療就晚了，因此Aβ42檢測有助疾病的早發現早治療。

另一大類是神經系統退化或損傷生物學標記物，如CSF中升高的tau蛋白，特別是磷酸化tau蛋白。tau蛋白PET影像學研究正在成為熱點，第一代 tau蛋白PET超聲信號干擾較大，第二代已有了較大改進。但目前CSF檢測Aβ或tau蛋白有一定局限性，不同的實驗室得到的結果不完全一致，通過建立自動化檢測方法和完全統一的儀器設備以及格式化操作，將提高診斷準確性。此外，當PET影像學顯示腦組織某區域FDG攝取下降時，說明腦功能出現損傷，如果MRI影像顯示腦萎縮，則表明患者的病程已經有5到10年，突觸性蛋白、神經免疫等也都是近年來AD生物標記物的研究熱點。

施炯教授介紹，美國學者開展了一項名為IDEAS的研究，旨在評估淀粉樣蛋白PET掃描是否能準確做出AD診斷，以及診斷結果是否會影響醫生對AD治療的決策。該研究歷時4年，研究經費高達1億美元，共入組11409個患者，結果發現淀粉樣蛋白PET掃描診斷可靠性很好，三分之二的患者能夠明確診斷并對治療方案選擇有指導作用。但淀粉樣蛋白PET掃描價格昂貴，有一定的假陽性率，如果出現假陽性結果的話，不僅會誤導患者，而且也浪費了醫療資源，因此淀粉樣蛋白PET掃描需要選擇適合的人群。施炯教授舉例說，一位66歲的外科醫生發現自己記憶力衰退，因為醫生職業對記憶功能高度敏感，因此應該及時做PET掃描，此時可能已處在MCI階段了；一位69歲懷疑AD或額顳葉癡呆的患者也應該做PET掃描，通過掃描能夠很好地鑒別是否是由于AD 導致的認知障礙；一位80歲老人開始診斷為輕度AD，但在2年的隨訪中病情一直很平穩，沒有任何改變，也應該做PET掃描，因為AD是一個慢性進展性疾病，如果2年都沒有疾病進展，就應懷疑早期的AD診斷是否正確。

“在MIC和AD診斷中，臨床診斷至關重要，生物標記物還只是一個補充。”施炯教授說，目前在MIC和AD診斷標準核心中還沒有寫入生物標記物，淀粉樣蛋白標記物和神經損害標記物在評價臨床前AD、確定MCI或癡呆歸因中現在還只是作為研究推薦，沒有應用于臨床。

聚焦關鍵科學問題

2018年12月，中國工程院發布《全球工程前沿2018》報告，報告聚焦工程科技領域，具有前瞻性、先導性和探索性，對工程科技未來發展具有重大影響和引領作用的主要研究和技術方向。報告提出神經退行性疾病分子機制研究領域的關鍵科學問題包括：AD、帕金森病等致病因素的發現、發病過程關鍵環節的鑒別以及相應的疾病早期診斷和干預手段的建立。過去幾十年來，隨著一系列家族遺傳性神經退行性疾病致病基因的發現，神經退行性疾病的分子機制研究從以往對專注于中樞神經系統組織病理特征的描述，發展到現在以這些致病基因為基礎的生物學效應和分子機制的研究。

報告介紹了國內外學術界在神經退行性疾病研究內容上呈現的五個方面的重要變化。在分子水平上，從研究致病基因的特性和調控，延伸到表觀遺傳學調控機制的探討；在細胞水平上，從關注受病變最終累及的特定神經元到這些神經元與周邊其他類型細胞，如神經膠質細胞等之間的相互作用；在神經環路水平上，從探討受疾病最終累及腦區到從疾病進展過程中不同腦區之間的相互作用；在系統水平上，則從側重研究中樞神經系統本身延伸到外周組織和器官（如腦腸軸、免疫系統）對神經退行性疾病發生發展的影響；在研究手段上，利用分子標記實現對各種神經細胞亞型的精細分類。

AD發病率高，危害性大，全球患病人數眾多，盡管數十年來對AD的研究和藥物開發并未取得令人鼓舞的進展，但也并未泯滅中外科學家對AD的不懈探索。在2018年美國芝加哥舉行的阿爾茨海默病全球科學家年會（AAIC2018）上，多國科學家展示了有關AD及其他癡呆的最新研究成果。一項隨機雙盲臨床試驗的結果表明，一種名為大麻隆的合成大麻素可改善AD的癡呆行為和精神癥狀。另一項名為SPRINT MIND降壓與記憶和認知障礙關系研究的初步結果顯示，強化降血壓治療組的 MCI 新病例的發生率大幅降低19%，在對照強化的標準治療組中，MCI 與全因癡呆并發減少了15%。

AD早期精準診斷已成為國內外神經學科亟需解決的重大科學問題。上海市同濟醫院王培軍教授領銜的“阿爾茨海默病早期精準診斷關鍵技術的建立及應用”，針對中國缺乏大樣本標準化AD超早期流行病學調查這一問題，首次在北京、上海兩大最具代表性的城市分別進行了最大規模的AD超早期和MCI流行病學研究。通過11年的研究發現，中國城市AD早期主觀認知障礙（SCD）和MCI發病率比國際平均水平高6.5%、9.0%。研究人員針對我國AD影像數據采集與處理分析標準化程度不高這一問題，建立了中國AD影像數據規范采集與處理分析標準化技術，使圖像信噪比提高了35%，數據分析效率提升了8倍到10倍。針對AD早期診斷缺乏高敏感、高特異的影像學標志物這一問題，篩選和建立了AD早期高敏感性、高特異性功能和分子影像學標志物，使AD早期診斷敏感性從69%到87%提升至94%至95%，特異性從63%至81%提升至90%到96%，經中科院情報中心查新鑒定，達到了國際先進水平。

專家簡介

施炯，醫學博士，主任醫師，教授。首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科認知障礙科主任，美國圣約瑟醫院和醫療中心與巴洛神經學研究所神經內科教授，美國亞利桑那大學鳳凰城醫學院神經科學系臨床教授。美國神經科學學會委員，美國神經內科學會委員。長期從事認知障礙性疾病、神經變性疾病、神經炎癥和神經影像學等神經病學臨床和基礎研究工作。