微管蛋白抑制劑研究進展

字成庭 王宣軍，* 盛 軍

1.云南農業大學 普洱茶教育部重點實驗室 云南 昆明 650201

2.云南農業大學理學院 云南 昆明 650201

1 前言

微管MT(Microtuble)是細胞骨架的重要組成成分，除了人紅細胞等幾種特殊細胞外，它幾乎存在于所有真核細胞中，是真核生物細胞骨架高度保守的基礎。微管在真核生物細胞中以網狀或者束狀分布存在，微管蛋白異二聚體呈現圓管狀，內徑約為12nm，外徑約為24nm，管壁厚約5nm，長度不一。微管是由微管蛋白與微管結合蛋白(MAPs)組成。微管從功能上分為兩大類：①促進微管組裝，增加穩定性的蛋白，如MAP蛋白家族(MAP215，MAP65/Ase1/PRC1，+TIPs等)，Tau，STOP等[1-3]；②促進微管解聚功能的蛋白，如Kinesin-8，Kinesin-13，Katanin，OP18等[4-6]。微管的組成和動力學特性決定了微管廣泛的生物學功能：①構成細胞支架，維持細胞的形態；②維持細胞內細胞器的定位和分布；③參與細胞內物質的運輸；④參與細胞內信號的傳遞；⑤參與并調節細胞有絲分裂過程。基于微管上述的生物學功能，使其成為當今抗腫瘤藥物研發中一個熱門的靶點。

2 微管蛋白相關抑制劑

根據作用機理的不同，微管蛋白抑制劑可以分為：①微管蛋白聚合劑，與Tubulin結合，促進其聚合；②微管蛋白解聚劑，與Tubulin結合，抑制其聚合。

根據作用位點的不同，微管蛋白抑制劑可分為(圖1)：①作用于紫杉醇位點；②作用于Laulimalide位點；③作用于長春堿位點；④作用于秋水仙堿位點[7]。

圖1 微管靶向藥物在微管蛋白上的四個結合位點[7]

2.1 作用于紫杉醇位點的微管蛋白抑制劑 作用于紫杉醇位點的微管蛋白抑制劑主要有紫杉醇及其類似物和埃博霉素及其類似物：紫杉醇(Taxol)、多烯紫杉醇(Doctaxel)、卡巴他賽(Carbazitaxel)、聚谷氨紫杉醇(Paclitaxel poliglumex)、Taxoprexin和Larotaxel等；b.埃博毒素及類似物：埃博毒素B(PatupiloneB)、埃博毒素D(Patupilone D)、伊沙匹隆(Lxabepilone)、沙戈匹隆(Sagopilone)等。

2.2 作用于Laulimalide位點的微管蛋白抑制劑 作用于Laulimalide位點的微管蛋白抑制劑主要有Laulimalide及類似物和Peloruside及類似物：a.Laulimalide及類似物：Laulimalide、Isolaulimalide等；b.Peloruside及類似物：Peloruside、Isopeloruside等。?

2.3 作用于長春堿位點的微管蛋白抑制劑 作用于長春堿位點的微管蛋白抑制劑主要有長春堿類化合物和軟海綿素B及其衍生物：a.長春堿及類似物：長春堿(Vinblastine)、長春新堿(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、長春氟寧(Vinflunine)、脫水長春堿(Anhydrovinblastine)；b.Dolastatins及類似物：Dolastatin10、Dolastatin 15、Dolastatin18等。

2.4 作用于秋水仙堿位點的微管蛋白抑制劑 作用于秋水仙堿位點的微管蛋白抑制劑目前來說發現的比較多，主要有秋水仙堿及其衍生物、鬼臼毒素及其衍生物、喜樹堿及其衍生物、考布他丁A-4(CA-4)及其衍生物、苯并咪唑類化合物、吲哚-磺胺類化合物等：a.秋水仙堿及類似物：秋水仙堿(Colchicine)、ZD6126等；b.鬼臼毒素及類似物：鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、VM-26、VP-16等；c.喜樹堿及類似物：喜樹堿(Camptothecin)、伊立替康(Camptothecin-11)、拓撲替康(Topotecan)、Exateean(DX-8951f)、9-氨基喜樹堿(9-Ac)、9-硝基喜樹堿(9-NC)等；d.Combretastatin A4及類似物；e.苯并咪唑類化合物：諾考達唑(Nocodazole)；f.吲哚類化合物：DiazonamideA、DiazonamideB、Moroidin等；g.嘧啶類化合物；h.查爾酮類化合物；i.磺胺類化合物；j.三唑類化合物。

靶向紫杉醇位點和長春新堿位點的抑制劑是目前臨床上較為有效抗有絲分裂劑，但這些藥物具有顯著骨髓抑制、神經毒性等副作用[8]。更重要的是，存在多重耐藥性的問題，限制其臨床治療的有效性[9]。靶向秋水仙堿位點的小分子微管蛋白抑制劑，能克服由P-糖蛋白介導的耐藥機制，對多藥耐藥腫瘤細胞維持不變的細胞毒活性，具有抗腫瘤耐藥作用[10]。因此，該類新型小分子抑制表現出的廣譜抗腫瘤活性、抗多藥耐藥性等特性致使作用于秋水仙堿位點抑制劑的研究備受關注。

3 結語

綜上所述，科學家已經合成了大量化學結構多樣的微管蛋白抑制劑，且部分化合物具有很強的抗腫瘤作用。目前，對一些有效的微管蛋白抑制劑進行深入的結構優化，以期獲得活性更好、對多藥耐藥腫瘤細胞有效的化合物成為研究與開發該類藥物的一個新的方向。因此，隨著研究的不斷深入，將會有更多活性更強、毒性更低、對多藥耐藥腫瘤細胞更有效的新型微管蛋白抑制劑不斷開發出來。