運動改善肺動脈高血壓機制的探討

何慶華 武晶瓊

摘? 要：肺動脈高血壓（PH）是以因肺動脈血管重塑而引起的肺動脈壓力升高和肺血管阻力增加為特征的一系列慢性進展性疾病，是由右心室功能損傷而引起嚴重的身體活動受限，右心室的損傷往往由肺血管阻力和壓力升高而引起。PH患者小樣本病例對照研究和大樣本量的隨機臨床試驗表明運動訓練后肺功能的到實質性改善。但運動訓練對PH患者炎癥反應的治療機制尚不清楚。運動抗炎和抗氧化作用可能是運動改善肺動脈高血壓的主要影響因素。

關鍵詞：肺動脈高血壓? 炎癥? 抗氧化作用

中圖分類號：G808? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：2095-2813（2019）01（c）-0018-02

肺動脈高血壓（PH）是以因肺動脈血管重塑而引起的肺動脈壓力升高和肺血管阻力增加為特征的一系列慢性進展性疾病，是由右心室功能損傷而引起嚴重的身體活動受限，右心室的損傷往往由肺血管阻力和壓力升高而引起。若不能得到及時治療，長時間大負荷運動后可能會引起右心室功能障礙或右心室衰竭。以往人們認為運動訓練可以通過增加右心室后負荷而大幅度提高右心室（RV）內的壓力，并推測這種壓力的升高會加重右心室衰竭，而不是對右心衰帶來良性影響。因此，20世紀90年代主要建議PH患者限制體力活動和運動。但是后來PH患者小樣本病例對照研究和大樣本量的隨機臨床試驗表明運動訓練后肺功能的到實質性改善，也有證據顯示運動對右心室所引起的所有負效應都是暫時性的或經過幾天后其功能就會恢復正常。但運動訓練對PH患者炎癥反應的治療機制尚不清楚。運動抗炎和抗氧化作用可能是運動改善肺動脈高血壓的主要影響因素

1? 運動對炎癥的影響

越來越多的研究表面炎癥在PH的發病機制中起著重要作用。例如，通過觀察PAH患者病理標本顯示：血管周圍炎癥細胞浸潤，如巨噬細胞、樹突細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞，以及肥大細胞;有趣的是，先天肺動脈高血壓PAH患者肺動脈血管重構附近常見異常的淋巴組織。除了局部炎癥反應，全身循環系統內細胞因子和趨化因子的水平也提高，這些因素都與患者預后不良有關。另外，某些炎癥反應如：結締組織疾病，還可能增加PAH的發生率。

而關于運動訓練的免疫學影響的縱向研究表明：有規律的運動訓練可降低慢性輕度炎癥反應患者系統性CRP和TNF-ɑ水平。在美國經常進行身體活動鍛煉的人群，其系統性CRP水平比不經常參與活動的人顯著降低，最近一項對國際研究的數據分析表明：運動訓練常與CRP水平的降低同時發生，而且這種現象沒有年齡和性別的差異[2]。至于TNF-ɑ，研究表明運動訓練可抑制健康個體內毒素途徑誘導的循環系統內TNF-ɑ水平的升高。其主要機制提示這種現象產生與激素的釋放有關，主要是骨骼肌組織所釋放的抗炎因子。比如，骨骼肌收縮所引起的IL-6的釋放就是機體運動過程中血糖降低的一種應激反應。盡管IL-6對于一些慢性疾病有一些負面影響，而運動引起IL-6釋放后，血液中會產生IL-1RA（可抑制促炎因子IL-1β的活性）和IL-10（可下調自適應免疫反應）。同時也有研究證實，IL-6對TNF-ɑ和IL-1的產生具有抑制作用[3]。

運動可影響機體炎癥水平和氧化還原水平，并可能由此阻抑血管重構，但其具體作用機制仍需進一試驗證實。尤其是運動訓練（ET）可通過降低CRP水平、增加eNOS活性，來改善血管順應性。運動訓練還可以通過誘導抗氧化酶活性升高和抑制NADPH氧化酶活性降低機體活性氧水平。最后，運動訓練可通過釋放抗炎因子發揮抗炎反應，例如骨骼肌收縮釋放炎癥因子IL-6，引起IL-6水平升高，會進一步引起抗炎因子IL-10和IL-1RA水平的升高，來抑制機體的炎癥反應。

另外一種運動相關的機制可能在運動過程中腎上腺素的釋放影響炎癥狀態。運動可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統，并引起皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素分泌量增加。皮質醇可引起強烈的抗氧化反應。兒茶酚胺可以下調脂多糖誘導細胞因子如TNF和IL-1β的生成量。因此，有研究推測激素和細胞因子均與運動后的抗氧化效應有關。但運動訓練如何在PAH中通過抑制促炎因子來發揮其治療效果，仍需進一步研究證明。

2? 運動的抗氧化作用

如果ROS參與炎癥反應和血管重構過程，就必須運動與氧化應激之間的關系作進一步探討。急性運動過程中，自由基生成增加，可調節肌肉收縮，引發抗氧化保護反應以及氧化損傷修復。另外，運動誘導ROS的生成提示上調抗氧化分子的表達，具體表現為有規律的運動訓練后谷胱甘肽還原酶或超氧化物歧化酶的生成量增加。目前這些效應主要通過激素理論來解釋，激素理論認為：高劑量的激素在引起機體損傷的同時，也會使機體在細胞或器官水平對低劑量的該激素發生適應效應[4]。因此推測運動訓練可能會引起抗氧化反應。據此我們可以認為：患者可通過有規律的運動來提高其氧化還原狀態。然而，運動引起的氧化還原狀態的改變對PAH患者的直接有益影響至今尚不清楚。

3? 結語

對于PH患者，運動訓練是一種新興的、比較有效的輔助治療方案。運動訓練除了對患者功能能力和肺部血液動力學有影響作用外，最新研究提示運動訓練還具有抗氧化作用，盡管目前還不清楚運動訓練這種抗氧化作用是否PH患者的治療有益。雖然通過各種對照實驗得出一些證據，但運動訓練與PH主要病理學特征的改善方面的具體機制至今尚不清楚。運動訓練是否直接影響右心室功能障礙或改善肺動脈重構仍需進一步研究。

參考文獻

[1] Weissmann N，Peters DM，Klopping C，et al.Structural andfunctional prevention of hypoxia-induced pulmonary hypertension by individualized exercise training in mice[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2014，306（11）：986-995.

[2] Fedewa MV，Hathaway ED，Ward-Ritacco CL. Effect ofexercise training on C-reactive protein： a systematicreview and meta-analysis of randomised and non-randomisedcontrolled trials[J].Br J Sports Med，2016（8）：670-676.

[3] Peake JM， Della Gatta P， et al. Cytokine expression andsecretion by skeletal muscle cells： regulatory mechanismsand exercise effects[J].Exerc Immunol Rev，2015（21）：8-25.

[4] de Sousa CV，Sales MM，Rosa TS，et al.The Antioxidant Effect of Exercise： A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Sports Med，2017，47（2）：277-293.