430例藥物性肝損傷臨床特點分析

張麗媛 劉昌江 杜永國 吳秋萍 何晶

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷[1-2]。隨著藥物種類的增多，DILI的發生率也在逐年增加[3]。本研究對2015年1月至2016年12月在海南醫學院第二附屬醫院住院的DILI患者的病因及臨床分型、轉歸等臨床特點進行回顧性分析，希望能引起臨床醫生對DILI的高度重視，減少DILI的發生，并為DILI患者的早診斷和早治療提供理論依據。

資料與方法

一、研究對象

將2015年1月至2016年12月期間在海南醫學院第二附屬醫院感染科、腫瘤內科、消化內科、呼吸內科、心血管內科等十余個科室住院的診斷藥物性肝損傷的患者納入研究對象。所有的患者除外急慢性病毒性肝炎及肝硬化、酒精性肝病、自身免疫性肝病及遺傳代謝性肝病等。病例篩選參考Roussel-Uclaf因果關系評估法(Roussel-Uclaf causality assessment method, RUCAM)[4-5]，RUCAM量表≥3分的病例納入研究。DILI的診斷標準參考中華醫學會2015年發布的《藥物性肝損傷診治指南》[3]。肝損傷的臨床分型采用國際醫學組織理事會推出的判斷標準，即(1)肝細胞損傷型：谷丙轉氨酶(alanine amino-transferase, ALT)≥3倍正常值上限(Upper limits of normal, ULN)，且R≥5；(2)膽汁淤積型：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)≥2 ULN，且R≤2；(3)混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

二、研究方法

采用回顧性研究方法，記錄患者的年齡、性別、體質指數(BMI)、藥物過敏史、吸煙史、飲酒史、既往病史、原發病、服藥種類、臨床表現、實驗室檢查結果(肝功能、凝血功能、肝炎病毒標志物檢查)及轉歸情況，進行統計分析。

三、統計學方法

結 果

一、患者一般資料

符合上述DILI診斷標準的患者共430例，年齡分布為13～91歲,平均年齡(49.26±17.38)歲，其中男233例，平均年齡(50.17±18.48)歲，女197例，平均年齡(48.19±15.97)歲；男女之間發生DILI的年齡無統計學差異(P>0.05)。

二、導致DILI的藥物種類和構成

導致DILI的藥物種類依次為抗腫瘤藥、抗結核藥、中成藥及中草藥、抗生素類藥、心血管系統用藥、激素類藥、中樞神經系統用藥、代謝性疾病用藥、精神疾病用藥、抑酸藥、非甾體類抗炎藥、免疫抑制劑及其他，其中，抗腫瘤藥物所占的比例最大(40.23%)，其次為抗結核藥(33.72%)，排在第3位的是中成藥及中草藥(9.30%)。詳見表1。

三、DILI的臨床類型及轉歸分析

430例DILI患者中，肝細胞損傷型249例(57.24%)，膽汁淤積型114例(27.36%)，混合型67例(15.4%)。不同肝損傷臨床類型間性別、年齡無明顯差異(P>0.05)，三組轉歸有明顯差異(P<0.01)，膽汁淤積型預后較肝細胞損傷型及混合型差。見表2。

討 論

由于肝臟是人體重要的解毒器官，很多藥物都通過肝臟進行轉化和代謝，因此藥物的直接肝毒性[6]及特異質肝毒性[7]導致的肝臟損傷在臨床上是一個不可回避的難題。

目前全球已知有1 100多種上市藥物有潛在的肝毒性，國、內外關于DILI藥物構成比的研究報道均不一致[8-10]，本研究中引起DILI前3類藥物分別是抗腫瘤藥物、抗結核藥、中成藥及中草藥。其中抗腫瘤藥物是最常見的致病因素(40.23%)，考慮原因可能為我院腫瘤內、外科床位數較多，收治腫瘤病人多，基數較大有關。抗結核藥物構成比為33.72%，位居第二位，主要因為大多數抗結核藥物均有不同程度的肝損作用，而且聯合用藥療程長，此外，海南省結核病院依托于我院感染科，為海南省唯一一家耐多藥及難治肺結核收治單位，多種抗耐藥結核菌藥物的使用更增加了其發生幾率[11]。在本項研究中，中成藥及中草藥引起的DILI占到9.30%，為居第三位，因此認為中藥為純天然制劑，不良反應較低這種傳統觀念亟需轉變，臨床醫師應嚴格掌握中成藥及中草藥的適應證，并在服藥過程中動態監測肝功能。

表1 藥物性肝損傷常見藥物分類及構成比

表2 肝損傷的臨床分型及轉歸

本研究對430例DILI患者進行臨床分型，肝細胞損傷型最多，為249例(57.24%)，膽汁淤積型次之，為114例(27.36%)，混合型最少，為67例(15.4%)。同時發現DILI臨床分型與預后有關，其中膽汁淤積型預后較其余兩種類型差，且差異有明顯的統計學意義(P<0.01)，國內外有文獻報道[12-13]，黃疸水平和DILI預后有相關性，而膽汁淤積型的病人往往會有較高的黃疸發生，但這一結果國內外研究尚不一致[14-15]，DILI的臨床分型是否有助于DILI預后評估尚需多中心大樣本研究來分析判斷。

藥物性肝損傷應以預防為主，使用肝毒性藥物必須嚴格把握適應證及禁忌證，掌握藥物的使用原則，在用藥過程中要對肝功能進行動態監測，一旦出現藥物性肝損傷，應立即調整藥物甚至停藥，同時給予適當的護肝治療，減少嚴重不良事件的發生。