抗腫瘤藥物的臨床應用進展

朱珊珊 陳鑫 顏巧妍 林忠

[摘要] 本文綜述和分析近年來抗腫瘤藥物的臨床應用現狀和研究新進展，傳統的細胞毒類藥物包括烷化劑類藥物、抗代謝類藥物、金屬鉑類藥物、抗腫瘤激素類藥物和抗腫瘤抗生素等由于其使用價值在臨床上仍享有一定的地位，不過因為其治療的局限性以及不良反應的危害，新開發的藥物、分子靶向藥物和抗腫瘤植物藥在某些領域正逐步取代其位置，成為治療的首選。隨著臨床應用的不斷發展，新的腫瘤治療藥物如海洋來源藥物、抗腫瘤中草藥等將在未來一段時間內得到進一步開發。

[關鍵詞] 抗腫瘤藥物;細胞毒類藥物;分子靶向藥物;抗腫瘤植物藥;海洋來源藥物

[中圖分類號] R979.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）09-0164-05

[Abstract] This paper reviews and analyzes the clinical application status and research progress of anti-tumor drugs in recent years. Traditional cytotoxic drugs including alkylating agents， anti-metabolites， metal platinum drugs， anti-tumor drugs and anti-tumor drugs still enjoy a certain status in clinical practice because of their use value. However， due to the limitations of their treatment and the harm of adverse reactions， newly developed drugs， molecular targeted drugs and anti-tumor botanical drugs are gradually replacing in some fields. Their position has become the first choice for treatment. With the continuous development of clinical applications， new cancer treatment drugs such as marine-derived drugs and anti-tumor Chinese herbal medicines will be further developed in the future.

[Key words] Anti-tumor drugs; Cytotoxic drugs; Molecular targeted drugs; Anti-tumor botanicals; Marine-derived drugs

惡性腫瘤是人類生命的潛在殺手，嚴重危害人們的健康生活。根據世界衛生組織報告，全世界惡性腫瘤的發病率和死亡率正逐漸上升，每年新發1000萬惡性腫瘤患者，有600～700萬人死于該病，占總數的12%，成為人類死亡的第二位原因。在我國惡性腫瘤的類型主要有肺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌和乳腺癌，其致病原因包括空氣污染、吸煙、不良生活習慣、食品添加劑和藥物濫用等環境及生活因素。近年來，隨著科學技術的發展，腫瘤化療取得了一定的進展，腫瘤患者的壽命明顯延長，如在白血病 、惡性淋巴瘤等方面，但對大多數實體瘤仍沒有有效的辦法。科研工作者們逐漸意識到要想有所突破，必須從腫瘤發生發展的機制入手才能從根本上解決問題。抗腫瘤藥物也從傳統的細胞毒藥物，逐步向作用于多靶點及探索各種天然的新型藥物發展。根據現在腫瘤治療的臨床常用分類，本文對抗腫瘤藥物的應用狀況和研究進展陳述如下。

1 烷化劑類藥物

在各種抗腫瘤藥物中，烷化劑是使用較早的一類重要抗腫瘤藥，包括烷基類、芳基類、磷酰胺類等多種化合物，由于合成簡單，成本較低，在腫瘤治療中占有較高地位。其結構通常分為烷基化和載體兩部分，烷基化部分是抗腫瘤的活性功能基團，能與機體細胞的核酸結合而使癌細胞受到抑制、破壞，載體部分可以改變藥物在體內的吸收、分布等藥動學性質，從而影響藥物的選擇性、毒性和抗腫瘤活性[1]。代表藥物包括氮芥、美法侖、環磷酰胺和卡莫司汀。我國自行研制的烷化劑有N-甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等[2]。大多屬于前藥，在體外無活性，在體內經P450氧化、分解而產生作用，為細胞周期非特異性藥物。在臨床上分別對惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有一定療效。為克服選擇性差、治療效率低、不良反應大以及易產生耐藥等缺點，正在研發的同系物有針對缺氧細胞的選擇性細胞殺傷劑、生物降解型的亞硝脲氮芥聚合物以及在腦癌手術后附于腫瘤周圍持續發揮作用的阿多來新（adozelesin）111、卡折來新（carzelesin）121等藥物。

2 抗代謝類藥物

2.1胸苷酸合成酶抑制劑

氟尿嘧啶是臨床上應用最廣的抗腫瘤藥物之一，通過防止嘧啶類核苷酸的形成而干擾DNA的合成來殺傷癌細胞，臨床上主要用于治療乳腺癌、消化道癌、卵巢癌和原發性支氣管肺腺癌等[3]。不良反應主要是胃腸道反應和骨髓抑制。作為一種新型的氟嘧啶氨基甲酸酯類，卡培他濱口服快速吸收，選擇性地作用于高表達胸腺嘧啶磷酸化酶（TP），發揮抗腫瘤作用。主要用于乳腺癌、結直腸癌及其他實體瘤。推薦劑量為2510 mg/（m2·d），已核實，正確分兩次口服，連用14 d，休息7 d。其對正常細胞影響小，不良反應輕，安全性好，可接受院外治療，用藥方便、經濟，能提高患者的生存質量，應用前景廣泛[4]。

7.2長春堿類藥物

長春堿類化合物是從夾竹桃科植物長春花中提取的生物堿，其作用機制為與微管蛋白的結合抑制微管的聚合，使紡錘體產生受阻，干擾細胞的有絲分裂，從而抑制細胞的分裂和增殖。目前用于臨床的有長春堿、長春新堿、長春地辛及長春瑞賓，具有較強的抗腫瘤活性，也存在水溶性差、細胞毒性大等缺點。在提高療效的同時，為了解決這些問題，開發了新藥脫水長春堿。目前已完成Ⅰ期臨床試驗，臨床應加強進一步的研究及劑型的研發[26]。與同類藥相比，脫水長春堿的合成簡單，適于大規模工業化生產，應用前景被普遍看好。

7.3 喜樹堿類藥物

喜樹堿（camptothecin，CPT）于1966 年從珙桐科植物喜樹根皮中分離得到，結構中含有喹啉類生物堿內酯[27]。作為一種TopoⅠ抑制劑，可逆性地與TopoⅠ-DNA可裂解復合物結合，形成CPT-TopoⅠ-DNA三元復合物，使可裂解復合物趨于穩定，形成“路障”（road blocker），降低復制叉（replication fork）的進程，從而促使腫瘤細胞死亡。臨床上用于治療原發性肝癌、膀胱癌和大腸癌等，該藥及其半合成衍生物對卵巢癌和小細胞癌都有強效抑制作用，臨床使用效果明顯，已成為全球第三大抗癌藥物[28]。

8 其他

8.1 海洋來源的抗腫瘤藥物

大多海洋來源天然化合物均可以通過誘導細胞凋亡發揮抗腫瘤作用，其誘導機制多樣、涉及信號通路復雜。很多化合物除具有誘導細胞凋亡的活性外，還能通過自噬、抑制血管形成和誘導細胞壞死等途徑發揮抗腫瘤作用，對腫瘤細胞生長的抑制作用涉及了細胞死亡的不同環節[29]。Ecteinascidin-743是從加勒比海海鞘（Ecteinascidia turbinata）中分離提取得到的海洋生物堿，抗腫瘤活性相對較高，對多種腫瘤細胞如軟組織肉瘤、黑素瘤、白血病、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、結直腸癌、腎癌、前列腺癌、肺癌及非小細胞肺癌等有明顯抑制活性，是首個成功應用到臨床的海洋抗腫瘤藥物[30]。此類藥物高效低毒，選擇性高，未來的發展空間巨大。

8.2 抗腫瘤中草藥

鑒于合成藥物的較大毒副作用，天然藥物將受到大家的青睞，利用現代科學技術揭示中草藥的作用機制是抗腫瘤中草藥開發領域的重要研究熱點。許多中藥有抗突變作用，可用于腫瘤的預防和治療。冬凌草甲素、乙素以及大黃、人參、茯苓通過細胞毒作用損傷腫瘤DNA而有抗白血病的作用。淫羊藿苷通過升高細胞內Camp/cGMP比值對HL60細胞產生誘導分化作用以及丹參酮對人宮頸癌細胞株ME180誘導分化作用，均能抑制腫瘤細胞增殖。大蒜素抑制細胞株-人白血病細胞株K562和人大腸癌細胞株HR8348的增殖，使細胞停止于G2M期，而巴豆、人參皂苷、苦參、熊膽與葛根有效成分S86109等也有此作用[31]。其他如丹參、茯苓多糖、健脾益腎沖劑、莪術、白術等中藥有一定的免疫增強作用。此外，活血化瘀法、清熱解毒法、扶正培本法等這些中醫療法在腫瘤治療中也很常用。

綜上所述，幾十年來伴隨著一代又一代的科研工作者的不懈努力，抗腫瘤藥物研究已取得重大突破，腫瘤治療已提高到一個全新的水平。隨著生命科學的迅猛發展，人們對腫瘤的認識和防治將進入一個新的階段，在分子生物學、分子腫瘤學、藥物基因組學不斷發展的今天，我們不僅要發揮傳統藥物的余光余熱，還將致力于尋找高效低毒的天然藥物，針對新靶點藥物的開發以及探索新的治療方法等多途徑的研究，讓惡性腫瘤從治療逐漸走向根治。相信通過大家的艱苦奮斗，在不久的將來這一夢想終將成為現實，在人類的疾病史上創造屬于自己的里程碑。

[參考文獻]

[1] 莊雅云，周成合，王渝芳，等. 氮芥類抗腫瘤藥物研究進展[J].中國藥學雜志，2008，43（17）：1281.

[2] 唐永剛. 抗腫瘤藥物臨床應用現狀與研究進展[J].中國藥業，2008，17（7）：1.

[3] 王瑞芳，王靜，楊力，等. 氟尿嘧啶的臨床應用研究進展[J].包頭醫學，2014，38（1）：5.

[4] 高昕，劉亞民. 卡培他濱臨床應用研究進展[J]. 山東醫藥工業，2003，22（2）：36-37.

[5] 王曉稼. 抗腫瘤新藥吉西他濱臨床研究進展[J].腫瘤學雜志，2005，11（1）：69.

[6] 陳琳，劉增路，毛振民. 二氫葉酸還原酶抑制劑的研究進展[J].中國藥房，2007，18（28）：2221.

[7] 陳治宇，許立功. 抗腫瘤新藥—培美曲塞[J]. 中國新藥與臨床雜志，2005，24（2）：143.

[8] 于承民. 鉑類抗腫瘤藥物研究進展[J].中國現代藥物應用，2015，9（24）：282.

[9] 李榮華，張增葉，崔海靖. 抗腫瘤藥物的研究進展及臨床應用評價[J]. 中國醫院用藥評價與分析，2004，4（1）：18.

[10] 任海祥，李志裕，宋炳生. 蔥環類抗腫瘤藥的研究進展[J].中國藥師，2002，5（2）：115.

[11] 謝新宇，王晶珂，鄧佩佩，等. 抗腫瘤抗生素博來霉素的研究進展[J]. 煤炭與化工，2016，39（3）：76.

[12] Maffezzini M，Campodonico F，Canepa G，et al.Intravesical mitomycin C combined with local microwave hyperthermia in non-muscle-invasive bladder cancer with increased European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC） score risk of recurrence and progression[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2014，73（5）：925-930.

[13] 李雙勇，曾祥泰，張蕾，等. 高滲鹽水浸泡剝離法聯合絲裂霉素C治療翼狀胬肉療效觀察[J]. 中國實用眼科雜志，2014，32（9）：1113-1115.

[14] 丁巖，符立梧. 抗腫瘤藥物吉非替尼的研究進展[J]. 中國新藥雜志，2004，13（6）：485.

[15] 彭珧，張怡軒，鄭更新. 新型蛋白酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的研究進展[J]. 沈陽藥科大學學報，2007， 24（7）：452.

[16] Wakeling AE.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Current Opinion in Pharmacotherapy，2002，2（4）：382-387.

[17] 李琳毅，徐云根. BCR-ABL 激酶抑制劑的研究進展[J]. 中國現代應用藥學，2016，33（7）：954-955.

[18] 劉舒暢，張健存，陳賽娟. BCR-ABL 蛋白激酶抑制劑的研究進展[J]. 中國醫藥工業雜志，2010，41（4）：294.

[19] Weisberg E，Manley PW，Breitenstein W，et al.Characterization of AMN107，a selective inhibitor of nativeand mutant Bcr-Abl[J]. Cancer Cell，2005，7（2）：129-141.

[20] 顏琪，郭靜，馮聰敏，等. 靶向抗腫瘤藥物研究進展[J]. 生物技術通報，2012，（8）：42.

[21] 熊杏安，王宗喜. 分子靶向抗腫瘤藥物研究進展[J]. 長江大學學報（自科版），2014，11（21）：104.

[22] 顧勝龍，趙蕊，應苗法，等. 曲妥珠單抗對腫瘤靶向治療的研究進展[J]. 基礎醫學與臨床，2018，38（5）：722.

[23] 周愛萍，馮奉儀. 多靶點抗腫瘤藥物舒尼替尼研究進展[J]. 臨床藥物治療雜志，2009，7（1）：48.

[24] 謝峻，談鋒. 植物來源抗腫瘤藥物研究進展[J]. 中草藥，2007，38（2）：285.

[25] 林小蘭. 抗腫瘤藥物紫杉醇的研究進展[J]. 中國現代應用藥學雜志，2005，22（9）：830.

[26] 丁亞芳，包永明，安利佳. 長春堿類抗腫瘤藥物的研究進展[J]. 中國醫藥工業雜志，2005，36（7）：424-425.

[27] 王超磊，孫炳峰，姚和權，等. 植物來源的抗腫瘤藥物研究進展[J].藥學進展，2011，35（5）：194.

[28] 曹明哲，季宇彬，辛國松，等. 天然植物中生物堿類抗腫瘤藥物研究進展[J]. 亞太傳統醫藥，2015，11（7）：59.

[29] 李聰，許煥麗，劉明，等. 誘導細胞凋亡的海洋抗腫瘤藥物研究進展[J].藥學學報，2016，51（9）：1394-1400.

[30] 馬滿玲，康傳哲，楊麗杰.海洋抗腫瘤藥物Ecteinascidin-743的研究新進展[J].中國生化藥雜志，2014，1（34）：147-149.

[31] 尹華偉. 抗腫瘤藥物研究進展[J]. 中國醫學創新，2011， 8（29）：158.

（收稿日期：2018-08-10）

[基金項目] 浙江省醫藥衛生科技計劃B類（2015KYB436）