右美托咪定與苯巴比妥鈉在白內障圍手術期的鎮靜作用和安全性比較

原甜甜，盧 敏，唐浩英，凌宏勁，王 璟，葉炳林，曾昭榮，明國英

0引言

術中疼痛已被視為第五生命體征，影響多種生理功能[1]。年齡相關性白內障是我國乃至全球主要致盲眼病，主要治療手段是白內障超聲乳化摘除聯合IOL植入術(白內障手術)。而白內障手術應用非常廣泛的麻醉方式為表面麻醉，麻醉作用局限于角膜、結膜和表層鞏膜，但對眼內虹膜睫狀體無麻醉作用。手術中不可避免地接觸虹膜，患者可有痛感。有一些難度大、時間長的手術，表面麻醉劑失去作用的情況下，患者也會感覺到不同程度的疼痛。并且清醒狀態下，患者對整個術程非常清楚，會造成患者情緒緊張，甚至焦慮。因此，表面麻醉下進行白內障手術存在著鎮痛和鎮靜效果不徹底的局限性。所以，白內障手術前會使用鎮靜劑，傳統使用的肌肉注射型鎮靜劑為苯巴比妥鈉，為長效巴比妥類，有鎮靜、催眠、抗驚厥等作用。其大劑量對心血管系統、呼吸系統有明顯的抑制作用，并且肌肉注射會增加患者疼痛，可能出現肌肉注射意外，降低圍手術期患者舒適度。右美托咪定是一種新型的高度選擇性α2腎上腺素能受體激動劑(α2∶α1=1620∶1)，作為術前用藥可提供有益的鎮靜、鎮痛、抗焦慮和交感抑制效應[2-3]，還可降低手術中的眼內壓[4]，臨床劑量對呼吸無抑制作用，不良反應少，已廣泛用于臨床麻醉[5-7]。右美托咪定經鼻給藥，操作簡單，患者容易接受，全身副作用小，生物利用度高，而且其為腸道外給藥，可以減少首過消除效應[8]。類似的經鼻術前給藥已被成功證實的藥物包括芬太尼(一種止痛劑)、氯胺酮(一種高效麻醉劑)和咪達唑侖等[9-11]。且鼻內噴注右美托咪定具有良好的耐受性和鎮靜、鎮痛效果，已經在兒童和成人健康志愿者得到證實[12-14]。但是，老年白內障手術患者右美托咪定經鼻給藥的資料尚少。因此，本試驗擬對比右美托咪定與苯巴比妥鈉在白內障手術中的鎮靜作用和安全性，以期為白內障手術患者提供一種更為有效、安全和舒適的術前鎮靜方法。

表1兩組患者一般資料比較

組別性別(男/女,眼)年齡(x±s,歲)身高(x±s,cm)體質量(x±s,kg)手術時間(x±s,min)眼別(左/右,眼)右美托咪定組25/3571.5±8.5158.7±8.055.6±10.216.2±9.933/27苯巴比妥鈉組20/4072.4±5.6154.7±6.555.7±7.813.7±4.428/32 t/χ20.889-0.4171.996-0.0191.3290.834P0.3460.6790.0510.9850.1900.361

1對象和方法

1.1對象本試驗為前瞻性隨機臨床試驗。于2018-02/09選取在佛山市三水區人民醫院因年齡相關性白內障需在表面麻醉下行白內障手術的患者120例120眼，隨機分為右美托咪定組(D組)與苯巴比妥鈉組(P組)，每組各60例60眼。納入和排除標準：(1)年齡≥50歲的年齡相關性白內障患者；(2)排除難以合作、凝血功能障礙、過敏麻醉劑、病態肥胖、術前心率<45次/min、房室傳導阻滯、收縮壓<90mmHg(1kPa=7.5mmHg)或舒張壓<60mmHg、正在服用高血壓藥物如α-甲基多巴和可樂定或其他α2-腎上腺素能激動劑的患者；排除高度近視、眼球震顫、固定不穩定、瞳孔擴大障礙、需要白內障囊外手術、眼外傷史、后鞏膜葡萄腫、后段病理狀況、囊膜剝脫綜合征的患者。本研究經佛山市三水區人民醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡、身高、體質量、眼別和手術時間等比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

1.2方法

1.2.1患者分組和術前準備右美托咪定組在表面麻醉前30～45min使用右美托咪定(1.0μg/kg)，以9g/L生理鹽水稀釋為2mL置于經鼻給藥裝置，濕棉簽清潔患者雙側鼻腔后雙側鼻腔噴鼻給藥。苯巴比妥鈉組在表面麻醉前30～45min使用苯巴比妥鈉注射液(100mg)進行臀大肌肌肉內注射。術前準備：所有患者術前45min開始散大瞳孔，結膜囊滴散瞳劑復方托吡卡胺滴眼液，每次1滴，共3次，每10min滴1次，散大瞳孔至8mm以上。在手術開始前均滴加表面麻醉劑鹽酸丙美卡因滴眼液，每次1滴，共3次，使用時間分別為進入手術室前、消毒鋪巾前、開瞼后。術中所有患者予鼻導管吸氧(2L/min)。本研究均由不參與試驗設計和給藥的臨床醫師進行評估和記錄，且手術均由同一醫師完成，屬于術者和評估者對分組持盲。

表2 愛荷華州麻醉滿意量表

我嘔吐了或者想嘔吐?我會再次使用同樣的鎮靜劑我感覺很癢?我感覺很放松我感覺到疼痛?我感覺很安全我感覺太熱或者太冷?我對麻醉護理很滿意。我在手術中感到疼痛?我感覺很好我受傷了?

注：*標記的為否定句，分數倒置。

1.2.2鎮痛評估和補救分別記錄手術醫師術后即刻的視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)[15]；患者術后1h的VAS和愛荷華州麻醉滿意量表(Iowa satisfaction with anesthesia scale，ISAS)評分[16]；術中補救加用表面麻醉藥情況。VAS疼痛評分以0分代表患者無痛和醫師評價患者術中無痛，配合非常滿意；10分代表患者難以忍受的最劇烈疼痛和醫師評價患者術中難以忍受的最劇烈疼痛，無法配合完成手術。ISAS表中每個問題6分，評分從1分到6分(非常不同意，不同意，稍微不同意，稍微同意，同意，非常同意，表2)，評分66分代表對圍手術期麻醉完全滿意，分數越低代表麻醉滿意度越差。患者術中出現疼痛且影響醫師手術時，加用表面麻醉劑1次。

1.2.3藥物安全性采用無創式心電監護儀測量并記錄兩組患者鎮靜藥用前(T0)、表面麻醉前(T1)、表面麻醉10min(T2)、表面麻醉20min(T3)、術后即刻(T4)和安返病房后60min(T5)的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、心率(heart rate，HR)、血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)和呼吸頻率(respiratory frequency，RF)；采用非接觸式眼內壓計測量并記錄患者術眼術后24h、對側眼鎮靜藥使用前、術后立即和術后24h的眼內壓；統計患者術中并發癥及藥物不良反應。

圖1SBP不同時點變化圖(T0：鎮靜藥用前； T1：表面麻醉前；T2：表面麻醉10min；T3：表面麻醉20min；T4：術后即刻；T5：安返病房后60min)。

圖2DBP不同時點變化圖(T0：鎮靜藥用前； T1：表面麻醉前；T2：表面麻醉10min；T3：表面麻醉20min；T4：術后即刻；T5：安返病房后60min)。

2結果

2.1兩組患者鎮靜效果情況右美托咪定組與苯巴比妥鈉組手術醫師術后即刻VAS評分分別為0.8±1.5、2.2±2.4分，差異有統計學意義(t=2.556，P=0.013)；且醫師評價患者因疼痛配合效果欠佳(VAS≥3分)的比例分別為13.3%、40.0%，差異有統計學意義(χ2=10.91，P=0.001)。患者VAS評分中，右美托咪定組與苯巴比妥鈉組分別為1.1±1.1、2.9±2.1分，差異有統計學意義(t=4.182，P<0.001)；且患者評價術中鎮靜效果欠佳(VAS≥3分)的比例分別為15.0%、46.7%，差異有統計學意義(χ2=14.11，P<0.001)。患者ISAS評分中，右美托咪定組與苯巴比妥鈉組分別為 53.6±2.9、46.6±5.6分，差異有統計學意義(t=-6.17，P<0.001)。在手術中，苯巴比妥鈉組有16.7%患者需要加用表面麻醉劑，而右美托咪定組無患者加用表面麻醉劑，差異有統計學意義(P=0.001)。

2.2兩組患者生命指標和眼內壓變化

2.2.1生命指標兩組患者不同時間點SBP值比較，差異有統計學意義(F組間=3.40，P組間=0.07；F時間=51.41，P時間<0.001；F交互=5.48，P交互<0.001)。兩組患者SBP在T0、T1、T5時間點差異無統計學意義，而在T2、T3、T4時間點有統計學差異(t0=-1.491，P0=0.141；t1=1.107，P1=0.273；t2=2.662，P2=0.01；t3=2.217，P3=0.031；t4=2.475，P4=0.01；t5=1.575，P5=0.121)，且D組的SBP較低(圖1)。而兩組患者6個時間點其他生命指標DBP、HR、SpO2、RF等均無統計學差異(圖2～5)。

2.2.2眼內壓使用重復測量設計的方差分析比較兩組患者術側眼內壓和對側眼不同時間眼內壓的差異，不滿足球形檢驗(χ2=25.62，P<0.001)；不同測量點的眼內壓存圖3HR不同時點變化圖(T0：鎮靜藥用前； T1：表面麻醉前；T2：表面麻醉10min；T3：表面麻醉20min；T4：術后即刻；T5：安返病房后60min)。

圖4SpO2不同時點變化圖(T0：鎮靜藥用前； T1：表面麻醉前；T2：表面麻醉10min；T3：表面麻醉20min；T4：術后即刻；T5：安返病房后60min)。

圖5RF不同時點變化圖(T0：鎮靜藥用前； T1：表面麻醉前；T2：表面麻醉10min；T3：表面麻醉20min；T4：術后即刻；T5：安返病房后60min)。

時間苯巴比妥鈉組右美托咪定組tP術眼術后24h13.0±3.213.2±3.2-0.2310.818對側眼鎮靜前13.8±3.114.7±2.6-0.5600.578對側眼術后即刻13.0±3.111.5±2.21.6470.105對側眼術后24h13.4±2.113.9±3.1-0.6370.527

在差異(F時間=15.25，P時間<0.001)；分組與時間因素有交互作用(F時間×組間=5.42，P時間×組間=0.002)；而不能認為不同分組間的眼內壓有差異(F組間=0.17，P組間=0.896，表3)。采用LSD-t檢驗進行兩兩比較，右美托咪定組對側眼術后即刻眼內壓比其他時間點的眼內壓明顯下降，而苯巴比妥鈉組對側眼術后即刻眼內壓僅與對側鎮靜前有差異(P<0.05)。

2.3術中眼科并發癥和藥物不良反應苯巴比妥鈉組有20.0%患者發生術中并發癥，而右美托咪定組無患者發生術中并發癥，兩組差異有統計學意義(P<0.001)。苯巴比妥鈉組術中并發癥情況為：玻璃體脫出3眼(5.0%)，懸韌帶斷離3眼(5.0%)，后囊破裂2眼(3.3%)，虹膜脫出2眼(3.3%)，后彈力層脫離2眼(3.3%)。藥物不良反應發生情況：苯巴比妥鈉組為45.0%，右美托咪定組為30.0%，兩組差異無統計學意義(χ2=2.88，P=0.09)。所有的術中藥物不良反應均為呼吸頻率異常，除右美托咪定組有1例表現為呼吸抑制(RF<12次/min)，其余均為呼吸急促(RF>20次/min)。

3討論

本研究通過鎮靜有效性和安全性等多項對比分析發現，術前使用右美托咪定噴鼻，患者和醫生的圍手術期鎮靜、鎮痛、麻醉滿意度都明顯高于使用苯巴比妥鈉；使用右美托咪定能更好地降低術中眼內壓；生命體征提示，使用右美托咪定的患者術中SBP更穩定；而使用苯巴比妥鈉的并發癥發生率和藥物不良反應率也明顯較高。

給每一位手術患者提供舒適的術中鎮靜與鎮痛是圍手術期監護的組成部分之一。白內障手術屬于精細外科手術，特別是表面麻醉下，良好的鎮靜與鎮痛可以為術者提供安靜穩定的術野，也是患者配合手術順利完成的基礎。本研究結果顯示，雖然兩種鎮靜藥的鎮靜效果不會影響術者的手術時間，然而，與苯巴比妥鈉組比較，右美托咪定組有較低的VAS評分、較低的鎮痛效果欠佳(VAS≥3分)比例和較高的ISAS評分；術前苯巴比妥鈉肌肉注射也增加了患者圍手術期疼痛，降低了患者麻醉滿意度。苯巴比妥鈉組有16.7%患者需要加用表面麻醉劑，而右美托咪定組無患者加用表面麻醉劑。有研究也顯示[17-19]：右美托咪定是一種高度選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，通過興奮藍斑的α2受體抑制藍斑核內神經細胞的激活減少去甲腎上腺素的合成；在脊髓水平激動突觸前膜α2受體直接抑制去甲腎上腺素和P物質的釋放，終止了疼痛信號的傳導，產生鎮痛作用的同時，可導致鎮靜和焦慮緩解。且右美托咪定同時具有減少術中麻醉藥用量的作用[20-21]。本研究表明，右美托咪定噴鼻相對于傳統肌肉注射鎮靜藥苯巴比妥鈉，可以為患者提供更好的鎮靜、鎮痛效果，患者有更滿意的圍手術期舒適度，同時減少了麻醉藥的用量。

患者在清醒狀態下接受手術會因為對手術本身的恐懼和焦慮致使交感神經興奮，兒茶酚胺分泌增多，致使患者的血壓和HR明顯升高。因此在眼科手術過程中行鎮靜狀態下控制性降壓會較單純控制性降壓更為合理。有研究顯示，右美托咪定有通過激動突觸后膜α2受體抑制交感神經活性的效應，降低了血中兒茶酚胺的濃度，避免過度應激反應導致的高血壓和HR加快[22-25]。本研究也證明，與苯巴比妥鈉相比，右美托咪定能更好地降低術中的SBP，從而避免血壓的劇烈波動，有利于維持術中心血管功能的穩定。有研究顯示，臨床劑量的右美托咪定對呼吸無抑制效應[26]。本研究結果顯示，右美托咪定組有30.0%患者出現藥物不良反，苯巴比妥鈉組有45.0%患者出現不良反應，術中藥物不良反應均為呼吸頻率異常，除苯巴比妥鈉組有1例表現為呼吸抑制(RF<12次/min)，其余兩組呼吸頻率異常均為呼吸急促(RF>20次/min)。我們推測術中患者出現的呼吸急促有可能與患者術中的緊張、疼痛有關。而兩組間DBP、HR、SpO2、RF未表現出顯著異常，術中表現平穩。總體比較，右美托咪定組的患者術中的生命體征更平穩，安全性更高。

右美托咪定對α2受體激動作用可以降低眼內壓，且其適當的鎮靜作用也可以降低眼內壓[27]。白內障手術中，如果眼內壓突然升高，有可能會導致虹膜、玻璃體脫出，而且較高眼內壓還可能會影響視網膜血供，從而危害視功能。本研究結果顯示，右美托咪定組對側眼術后即刻眼內壓比其他任意時間點的眼內壓明顯下降，而苯巴比妥鈉組對側眼術后即刻眼內壓僅與對側鎮靜前有差異。說明圍手術期使用右美托咪定具有更好的降低術中眼內壓的作用，其降眼內壓作用可能對白內障手術有利。另外，我們發現，右美托咪定組的術中并發癥的發生率明顯低于苯巴比妥鈉組。這意味著在患者清醒狀態下，術中良好的鎮靜、鎮痛可以使患者更好地配合術者，為術者提供安靜穩定的術野，可能減少了術中并發癥的發生率。對于表面麻醉下白內障手術中由于患者疼痛不配合帶來的術中并發癥，術前使用右美托咪定鎮靜是否會為患者提供更優質的遠期視覺質量，尚有待證實。本研究不足之處在于，擔心術前鎮靜不良影響患者手術效果，參考相關類似研究[3,16]，沒有設置空白對照組。未來研究應涉及其他麻醉方式下、不同年齡階段的眼科手術。

本研究運用對比分析法，通過主觀問卷評分、客觀眼內壓與生命體征測量和統計不良事件的綜合方法，希望為白內障手術患者提供一種更為有效、安全、舒適的術前鎮靜方法。對研究結果匯總后我們認為，作為圍手術期鎮靜劑，使用右美托咪定噴鼻，無論在鎮靜、鎮痛和安全性方面，還是在使用舒適度方面，均優于苯巴比妥鈉，在未來眼科患者的圍手術期鎮靜領域將會有比較顯著且廣泛的臨床應用價值。