基于數(shù)據(jù)挖掘的針?biāo)幗Y(jié)合治療卵巢早衰的臨床規(guī)律

徐倩倩 張春兵 沈梅紅 方晨晨 沈潔 李茜

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 1附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3第二臨床醫(yī)學(xué)院；4針?biāo)幗Y(jié)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

卵巢早衰(POF)是指婦女在40歲以前發(fā)生以血清促性腺激素升高和低雌激素水平為特征的疾病，常有閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、不孕、烘熱汗出、心煩易怒、陰道干澀等臨床癥狀〔1〕。近年來(lái)，發(fā)病率逐漸增高并且呈年輕化趨勢(shì)〔2〕，西醫(yī)治療因其禁忌證、短期副作用及長(zhǎng)期使用有致癌風(fēng)險(xiǎn)而有局限性，針?biāo)幗Y(jié)合治療POF療效顯著、副作用小，為了探索其臨床規(guī)律，通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)2007年1月到2017年12月針?biāo)幗Y(jié)合治療POF的中文文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索分析，以期為臨床針灸結(jié)合中藥綜合治療提供直接可靠的思路和參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來(lái)源 搜索近10年于CNKI、萬(wàn)方、維普里收錄的關(guān)于針?biāo)幗Y(jié)合治療POF的臨床研究。

1.2檢索方法 檢索限定詞為“卵巢早衰”或含“閉經(jīng)”、“不孕”分別與“針?biāo)幗Y(jié)合”、“灸藥結(jié)合”進(jìn)行組合檢索，檢索CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入：①診斷為POF標(biāo)準(zhǔn)明確，排除其他疾病;②治療方法以針?biāo)幗Y(jié)合為主；③臨床方案設(shè)計(jì)合理，設(shè)對(duì)照組，療效明顯；④有具體的針灸組方和藥物處方。排除：①對(duì)于POF治療冗雜缺乏針對(duì)治療；②針灸和藥物組方模糊；③綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究類文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)重復(fù)引用的文獻(xiàn)，僅取1次；⑤主要治療含有西藥類文獻(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)的規(guī)范化 參考《中藥學(xué)》〔3〕、《針灸學(xué)》〔4〕，分別對(duì)藥物名稱和分類、腧穴名稱和歸經(jīng)均進(jìn)行規(guī)范化處理。

1.5數(shù)據(jù)的挖掘 運(yùn)用Excel2010建立數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0、Clementine12.0分別進(jìn)行描述性分析、聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié) 果

2.1關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將使用頻次≥8次的腧穴和中藥作為高頻藥穴進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥80%，共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則125 778條；本研究將支持度≥35%，置信度=100%的43條關(guān)聯(lián)規(guī)則列表，見(jiàn)表1。置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)條件下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，支持度表示前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的概率。

表1 治療POF高頻藥穴關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.2頻次分析

2.2.1腧穴頻次分析 對(duì)納入文獻(xiàn)的36條處方進(jìn)行腧穴頻次分析，結(jié)果顯示在本研究中治療POF共涉及54個(gè)腧穴，使用總頻次共267次。將腧穴按照降序方式依次排列，顯示針?biāo)幗Y(jié)合治療POF時(shí)，頻率≥3次的腧穴依次為：三陰交(31次)、關(guān)元(23次)、足三里(17次)、腎俞(15次)、氣海(13次)、血海(13次)、子宮(13次)、太沖(13次)、脾俞(11次)、中極(9次)、次髎(9次)、肝俞(9次)、太溪(8次)、歸來(lái)(7次)、命門(mén)(6次)、天樞(4次)、膈俞(4次)、氣穴(4次)、中院(3次)、神闕(3次)、期門(mén)(3次)、水道(3次)、豐隆(3次)、腰陽(yáng)關(guān)(3次)，使用頻次最高的腧穴依次為三陰交、關(guān)元、足三里、腎俞。

2.2.2經(jīng)脈頻次分析 結(jié)果顯示共涉及9條經(jīng)脈與奇穴腧穴。選用腧穴所在經(jīng)脈頻次大于30次的依次為足太陽(yáng)膀胱經(jīng)(64次)、任脈(55次)、足太陰脾經(jīng)(49次)、足陽(yáng)明胃經(jīng)(34次)。

2.2.3單味藥頻次分析 藥物頻次分析發(fā)現(xiàn)共涉及107味中藥，使用總頻次564次，將使用頻次≥5次的藥物按照降序排列，依次為：熟地黃(31次)，當(dāng)歸(28次)，菟絲子(27次)、淫羊藿(21次)、山藥(21次)、枸杞子(19次)、甘草(17次)、白芍(16次)、山茱萸(15次)、茯苓(14次)、杜仲(14次)、丹參(14次)、女貞子(11次)、牛膝(11次)、鹿角膠(11次)、香附(10次)、川芎(10次)、柴胡(10次)、白術(shù)(10次)、馬戟天(10次)、紫河車(9次)、赤芍(9次)、郁金(8次)、黃芪(7次)、黨參(7次)、丹皮(7次)、續(xù)斷(6次)、仙茅(6次)、酸棗仁(6次)、何首烏(6次)、桃仁(6次)，肉桂(5次)、肉蓯蓉(5次)、墨旱蓮(5次)、雞血藤(5次)、浮小麥(5次)。

2.2.4藥物分類使用頻次分析 將處方中中藥按其主要功效歸類、統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示共分為16類，補(bǔ)益藥使用頻次最高(330次)，而后依次為活血化瘀藥(71次)、清熱藥(30次)、收澀藥(24次)、安神藥(23次)、利水滲濕藥(21次)、理氣藥(20次)、解表藥(16次)、溫里藥(12次)、平肝熄風(fēng)藥(4次)、化痰藥(4次)、止血藥(3次)、祛風(fēng)濕藥(3次)、消食藥(2次)、瀉下藥(1次)、化濕藥(1次)。

2.3聚類分析 對(duì)使用頻次≥8次的腧穴和中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，圖1，圖2可見(jiàn)，按群集數(shù)10來(lái)分，得出10個(gè)有效聚類群：甘草-茯苓-白術(shù)-柴胡、川芎-赤芍-氣海、郁金-女貞子-足三里、白芍-子宮-紫河車、巴戟天-香附-鹿角膠-次髎-中極、山茱萸-牛膝-杜仲-丹參、太溪-太沖-血海-腎俞-肝俞-脾俞、山藥-枸杞子、淫羊藿-熟地黃-菟絲子、三陰交-當(dāng)歸-關(guān)元。

將其分為兩大類，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)一類為重點(diǎn)藥穴，一類為辨證藥穴。

圖1 治療POF高頻藥穴聚類樹(shù)形圖

圖2 治療POF高頻藥穴聚類冰狀圖

3 討 論

《素問(wèn)》:“帝曰:調(diào)此二者奈何?岐伯曰:能知七損八益，則二者可調(diào)，不知用此，則早衰之節(jié)也。年四十，而陰氣自半也,起居衰矣。”書(shū)中首次提到“早衰”，并提出早衰時(shí)間界限為四十歲，與西醫(yī)對(duì)POF的年齡范圍一致〔5〕。POF屬中醫(yī)“閉經(jīng)”“血枯”“不孕”等范疇，臨床多用人工周期療法，但該方法見(jiàn)效較快但不能治其本，停藥后復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期性激素的使用也會(huì)有增加誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的可能〔6，7〕。祖國(guó)醫(yī)學(xué)多倡導(dǎo)選用針?biāo)幗Y(jié)合從多方位多層次多靶位綜合治療POF。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎為先天之本，主生殖，腎藏精，腎又為沖任之本，天癸的產(chǎn)生依賴腎精的充足，肝腎乙癸同源，女子以肝為先天、以血為用，脾乃后天之本。故POF的病機(jī)多責(zé)之于腎〔8〕，涉及肝脾功能的失常，本病辨證以腎虛為本，常兼有血瘀、氣郁。治療以補(bǔ)腎為本，兼以活血化瘀、疏肝理氣并重視顧護(hù)脾胃，調(diào)和沖任氣血。

本研究結(jié)果顯示針?biāo)幗Y(jié)合治療POF，主要選用足太陽(yáng)膀胱經(jīng)、任脈、足太陰脾經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)上的腧穴，與田夢(mèng)等〔9〕人分析針灸治療POF的針灸選用經(jīng)脈一致。其中使用較多的腧穴為三陰交、關(guān)元、足三里、腎俞、氣海、血海、子宮、太沖等，可協(xié)同補(bǔ)腎陰、疏肝氣、理脾胃、調(diào)補(bǔ)沖任氣血、顧護(hù)正氣，正合本證病機(jī)。聯(lián)合使用的中藥大多為補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥等。補(bǔ)腎活血中藥可使卵巢內(nèi)殘存的少數(shù)濾泡能得以復(fù)蘇，可恢復(fù)部分卵巢功能，有活血化瘀改善微循環(huán)作用的丹參與補(bǔ)腎藥同用，具有明顯的促排卵作用〔10〕。使用較多的藥物為熟地黃、當(dāng)歸、菟絲子、淫羊藿、山藥、枸杞子、甘草、白芍、山茱萸等，大多歸屬于腎、脾、肝經(jīng)，具有補(bǔ)腎、活血、調(diào)經(jīng)和疏肝理氣之功，針灸腧穴和中藥的使用均與本病的病機(jī)病證相一致。

對(duì)選穴用藥采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，補(bǔ)腎為本，調(diào)補(bǔ)肝脾。本研究結(jié)果顯示熟地黃分別與淫羊藿、山藥的相關(guān)性最高，腧穴與藥物相關(guān)性最高的是熟地黃-山藥-三陰交。熟地黃為補(bǔ)益肝腎要藥，淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)，山藥平補(bǔ)肝脾腎。熟地與淫羊藿相配專補(bǔ)肝腎、調(diào)和陰陽(yáng)，熟地黃與山藥相配補(bǔ)腎強(qiáng)陰，三陰交為足三陰之交會(huì)穴，乃婦科要穴，三者配伍補(bǔ)腎填精、調(diào)補(bǔ)肝脾。

本研究對(duì)使用較多的腧穴和藥物進(jìn)行聚類分析，重視沖任氣與血的和、暢、旺，分析得出10個(gè)有效聚類群，腧穴中藥被分成2大類，第一大類為當(dāng)歸-三陰交-關(guān)元-枸杞子-山藥-菟絲子-熟地黃-淫羊藿，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，三陰交活血調(diào)經(jīng)，關(guān)元為任脈要穴、調(diào)沖任培元?dú)猓坭阶印⑤私z子補(bǔ)腎益沖任，熟地黃滋陰補(bǔ)血，淫羊藿補(bǔ)腎陽(yáng)。此組藥穴通調(diào)沖任補(bǔ)腎活血、氣血陰陽(yáng)兼顧，整體調(diào)節(jié)卵巢功能〔11〕，是治療POF的重點(diǎn)藥穴。第2大類為辨證藥穴，聚成3小類，第1小類“脾俞-肝俞-腎俞-血海-太沖-太溪-丹參-杜仲-牛膝-山茱萸”；肝俞、脾俞、腎俞、太溪、山茱萸、杜仲調(diào)補(bǔ)肝脾腎、陰陽(yáng)兼顧。血海、丹參養(yǎng)血活血，牛膝補(bǔ)腎引藥下行，使腎中陰平陽(yáng)秘、精血旺盛。故該類藥穴組重在調(diào)和肝脾腎之陰陽(yáng)。第2小類“女貞子-郁金-足三里-紫河車-子宮-白芍-香附-巴戟天-中極-次髎-鹿角膠”女貞子、紫河車、子宮、鹿角膠、足三里補(bǔ)益精血，香附、郁金，活血化瘀疏郁，白芍、中極補(bǔ)中有通，通中寓補(bǔ)，此組藥穴從血的角度養(yǎng)血活血祛瘀，使血海如期滿溢，促進(jìn)排卵〔12〕。第3小類“白術(shù)-茯苓-柴胡-甘草-赤芍-川芎-氣海”，白術(shù)-茯苓-甘草健脾益氣助運(yùn)化，補(bǔ)而不滯〔13〕。赤芍-川芎-氣海使任脈經(jīng)氣暢旺，此組藥穴從氣出發(fā)，疏肝理氣益氣。

綜上所述POF病因病機(jī)雖復(fù)雜，但是治療仍有規(guī)律。臨床運(yùn)用時(shí)因證因癥合理組合運(yùn)用加減重點(diǎn)藥穴與辨證藥穴，緊扣腎虛一以貫之，調(diào)補(bǔ)肝脾腎三臟兼以活血化瘀、疏肝理氣并重視脾胃、充養(yǎng)沖任氣血。縱觀近10年針?biāo)幗Y(jié)合治療POF的文獻(xiàn)，各醫(yī)家學(xué)者辨證論治的同時(shí)也出現(xiàn)針灸藥物處方有較強(qiáng)的自主性，POF的診斷依據(jù)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，并且POF病程長(zhǎng)，屬于慢性病，對(duì)于其治療缺乏復(fù)發(fā)率與長(zhǎng)期療效的統(tǒng)計(jì)，因此需要進(jìn)一步合理規(guī)范針?biāo)幗Y(jié)合治療POF的臨床研究。