烏司他丁對老年腹腔鏡結直腸癌患者血漿炎性因子、S-100β蛋白及認知功能的影響

劉麗麗 張富榮

(昆明醫科大學附屬延安醫院麻醉科，云南 昆明 650031)

腹腔鏡手術中老年患者長時間頭低腳高位、CO2氣腹的建立和消除、炎性反應、手術刺激等都可引起大量炎性因子釋放，導致術后認知功能障礙(POCD)發生〔1〕。而烏司他丁是從人尿液中提取的一種胰蛋白酶抑制劑，可抑制炎性介質釋放〔2〕，對炎性介質升高導致的臨床癥狀有顯著效果〔3〕。本研究旨在觀察烏司他丁對老年腹腔鏡結直腸癌患者術中多種炎性因子、血漿S-100β蛋白及認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 經醫院倫理委員會批準，與患者簽署知情同意書。收集昆明醫科大學附屬延安醫院2015年3月至2017年12月擇期全麻下行腹腔鏡結直腸癌手術者100例，年齡60～78歲，美國麻醉師協會(ASA)Ⅱ～Ⅲ級，體重52～73 kg，能夠獨立完成術前簡易精神狀態檢查(MMSE)量表評分。術前心電圖(ECG)、血生化指標、電解質均正常，心、肺、腎功能良好，無神經和精神疾病，無聽力或語言障礙,無抑郁及焦慮癥、無酗酒或吸毒、無老年癡呆癥。隨機分為烏司他丁組(U組)和對照組(C組)各50例。U組平均年齡(69±7)歲，男26例，女24例，平均體重指數(23.0±2.3)kg/m2，ASA Ⅱ級29例，Ⅲ級21例，高中以下學歷24例，高中及以上學歷26例。C組平均年齡(68±7)歲，男27例，女23例，平均體重指數(24.0±2.1)kg/m2，ASA Ⅱ級28例，Ⅲ級22例，高中以下及高中及以上學歷各25例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2麻醉方法 患者術前常規禁食8 h，禁水4 h，均未術前用藥。入室后開放外周靜脈，局麻下行橈動脈穿刺，常規監測有創動脈壓(IBP)、心率(HR)、ECG、脈搏血氧飽和度(SpO2)。U組將10萬U烏司他丁(廣東天普洛安公司，劑型為10萬U/瓶)溶于100 ml生理鹽水中，麻醉誘導前30 min內緩慢靜滴完畢。手術開始時，以10萬U/h的速度持續靜泵烏司他丁至手術結束；C組按相同的給藥方式給予等量生理鹽水。麻醉誘導:靜注咪達唑侖0.02～0.04 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、維庫溴銨0.08～0.10 mg/kg、氣管插管成功后機控呼吸〔潮氣量(VT)6～8 ml/kg,呼吸頻率10～12次/min，維持呼氣末二氧化碳(PETCO2)35～45 mmHg〕，術中氣腹壓力維持在12 mmHg左右。術中持續靜脈泵注丙泊酚4～5 mg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)維持麻醉，間斷靜注維庫溴銨維持肌松。術中維持平均動脈壓(MAP)波動幅度不超過基礎值25%，SpO2不低于95%。如手術時間>5 h，或出血量>1 500 ml，則剔除該患者。所有患者術畢常規拔除氣管導管送回病房。

1.3檢測方法 分別于入室后、烏司他丁使用前(T1)、術后即刻(T2)、術后2 h(T3)、術后24 h(T4)、術后第3天(T5)各時間點采集靜脈血4 ml，離心后取上層血清置于-80℃冰箱保存，標本收齊后采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附實驗(ELISA)測定血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和S-100β蛋白濃度，試劑盒購于美國R&D公司，嚴格按照說明書操作。并于術前1 d、術后1、3、7 d采用MMSE評估認知功能，術后所測值低于術前2分及以上者診斷為POCD，由同一測試者完成。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行t檢驗、方差分析LSD-t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組血清TNF-α、IL-6和S-100β蛋白水平的比較 T1時兩組血清TNF-α、IL-6和S-100β蛋白水平差異均無統計學意義(P>0.05)。與T1時比較，T2～T3時兩組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平明顯升高(P<0.05)；T2時兩組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均達到高峰，T4時稍有所下降。T2～T4時U組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平均明顯低于C組(P<0.05)，T5時濃度逐漸回落至術前水平。見表1。

表1 兩組血清TNF-α、IL-6、S-100β蛋白水平的比較

與T1時比較:1)P<0.05；與C組比較:2)P<0.05

2.2兩組術前和術后MMSE評分比較 術后7 d U組MMSE評分顯著高于C組(P<0.05)。見表2。U組術后7 d內發生POCD 2例(4%),顯著低于C組〔8例(16%)，χ2=4.00,P<0.05〕 。

表2 兩組手術前后MMSE評分比較分，n=50)

與C組比較：1)P<0.05

3 討 論

POCD是麻醉手術后常見的中樞神經系統并發癥，主要表現為焦慮、精神錯亂、人格改變和記憶力受損等癥狀，多見于老年人〔4〕，嚴重的老年患者認知功能持續性惡化，部分發展為老年癡呆，且目前缺乏有效的防治措施。MMSE是目前最具影響力的POCD篩查工具，也是國內外廣大學者最常用的評估手段。POCD發病機制尚不明確，但老年人作為重要的發病因素已得到公認，同時研究發現〔5〕，炎性反應是其重要的發病機制之一，手術可促使機體產生大量炎性因子，如TNF-α、IL-6等，這些炎性因子可通過多種途徑引發中樞神經系統炎性反應，干擾神經元功能、抑制神經元再生并誘導其凋亡，最終導致認知功能損害。

烏司他丁主要經腎代謝，半衰期為40 min，對多種蛋白酶、糖和水解酶有顯著的抑制作用，并且能穩定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，清除氧自由基，抑制炎性介質釋放，阻斷細胞因子、炎性介質和白細胞之間的相互作用，起到保護身體重要臟器的功能〔6〕。烏司他丁能抑制手術創傷引起的過度炎性反應，防止炎性因子級聯反應的發生而對多器官功能起保護作用〔7〕。S-100β蛋白在體內半衰期約2 h，主要參與中樞神經系統內膠質細胞的分化、增殖、生長、鈣穩態的維持及學習記憶活動等，在神經系統損傷時可釋放到外周血，因此它已作為術后患者腦部受損的一個特異性檢測指標用于臨床〔8〕。研究表明，S-100β蛋白可作為POCD發生的血清標志物,烏司他丁可降低心肺轉流下瓣膜置換術患者S-100β蛋白濃度，進而減輕腦缺血性損傷〔9〕。

本研究提示烏司他丁具有抑制炎性因子的釋放、減輕全身炎癥反應的作用，也可促進術后早期認知功能的改善，降低腹腔鏡結直腸癌手術后1 w內POCD的發生率，對腦組織具有保護作用。

綜上，烏司他丁作為一種廣譜的蛋白酶抑制藥，能有效抑制炎性因子釋放和減輕全身炎性反應，顯著改善腹腔鏡下結直腸癌根治術后患者認知功能。

4 參考資料

1White PF,White LM,Monk T,etal.Perioperative care for the older outpatient undergoing ambulatory surgery〔J〕.Anesth Analg,2012;114(6):1190-215.

2Song D,Song G,Niu Y,etal.Ulinastatin activates haem oxygenase 1 antioxidant pathway and attenuates allergic inflammation〔J〕.Br J Pharmacol,2014;171(19):4399-412.

3Hassani S,Alipour A,Darvishi KH,etal.Can valeriana officinalis root extract prevent early postoperative cognitive dysfunction after CABG surgery? A randomized,double-blind,placebo-controlled trial〔J〕.Psychopharmacology(Berl),2015;232(5):843-50.

4Mashour GA,Woodrum DT,Avidan MS.Neurological complications of surgery and anaesthesia〔J〕.Br J Anaesth,2015;114(2):194-203.

5Li M,Yong-zhe L,Ya-qun M,etal.Ulinastatin alleviates neuroinflammation but fails to improve cognitive function in aged rats following partial hepatectomy〔J〕.Neurochem Res,2013;38(5):1070-7.

6Akio M,Shinitiro K,Masakazu M,etal.Effect of Ulinastatin,a human urinary trypsin inhibitor,on the oleic acid-included acute lung injury in rats via the inhibition of activated leukocytes〔J〕.Injury,2005;36(3):387-94.

7胡驍驊,張會英,葛艷玲,等.烏司他丁對嚴重燒傷后多臟器功能的保護作用〔J〕.中華醫學雜志,2005;85(41):2889-94.

8Zhao G,Zhu Y,Yu D,etal.The effect of ulinastatin on hyperglycemia in patients undergoing hepatectomy〔J〕.J Surg Res,2015;193(1):223-8.

9馬素美,徐志新,張際春,等.烏司他丁對心肺轉流患者血漿S-100β蛋白、炎性因子及認知功能的影響〔J〕.臨床麻醉學雜志,2011;27(9):878-80.