伴3號染色體異常的骨髓增生異常綜合征臨床特性分析

高盼盼 陳瑩 吳瑩 鄔寧寧 石淙 鄒多兵 牧啟田

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組起源于造血干細胞的高度異質性髓系克隆性疾病，主要表現為骨髓衰竭、外周血細胞減少、骨髓細胞的發育異常和高風險轉化為急性髓系白血病（AML）。MDS的臨床表現和預后均存在很大異質性[1]，因此對MDS進行準確預后評估是制訂治療方案前必不可少的步驟。目前，臨床上常用的WHO分型預后評分系統（WPSS）、國際預后評分系統（IPSS）及國際預后評分系統修訂版（IPSS-R）等MDS預后評價體系均以細胞遺傳學異常作為基礎[2]。2016年WHO已經將涉及3號染色體短臂（3q）異常[包括inv（3）、t（3q）和del（3q）] 的MDS在細胞遺傳學5分類中歸屬為染色體預后較差類型[3-4]。然而，目前臨床對伴3號染色體異常MDS的臨床特征及其與復雜核型、單體核型MDS的關系尚未完全清楚。因此，本研究對283例MDS患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討伴3號染色體異常MDS的臨床特征，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性分析2007年1月至2017年1月寧波市第一醫院門診和住院診治的283例MDS患者的臨床資料，診斷標準參照《MDS診斷與治療中國專家共識》[5]。患者按2016年WHO修訂的MDS分型標準[6]進行分型，包括MDS-SLD型（MDS伴單系發育異常）、MDS-MLD型（MDS伴多系發育異常）、MDS-RS型（MDS伴環形鐵粒幼細胞）、5q-綜合征型[伴單獨 del（5q）或伴隨一條除-7/7q-的染色體異常] 、MDS-EB型（MDS伴原始細胞過多）、MDS-EB-1型（骨髓原始細胞5%～9%，外周血原始細胞2%～4%，無Auer小體）、MDS-EB-2型（骨髓原始細胞10%～19%，外周血原始細胞5%～19%或有Auer小體）、MDS-U型（MDS不能分類）。根據IPSS-R[5]進行預后評分，包括極低危組（≤1.5分）、低危組（1.6～3分）、中危組（3.1～4.5分）、高危組（4.6～6分）、極高危組（＞6分）。采用R顯帶技術進行染色體核型分析，分析≥20個分裂象、克隆性異常核型分析≥10個分裂象，未達要求者予以排除，參照《人類細胞遺傳學國際命名體系（ISCN2016）》進行核型描述。復雜核型異常是指3種或以上無關染色體異常[6]。單體核型是指存在2個以上常染色體單體或單獨1個常染色體單體但是同時存在至少1個額外的結構異常[7-8]。

1.2 治療方法 根據IPSS-R并結合患者的整體情況選擇治療方案，IPSS-R低危組及部分高齡、身體情況欠佳的中、高危組MDS患者以支持治療為主，主要包括輸血、去鐵治療及紅細胞生成素、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、雄激素、維甲酸等治療；IPSS-R中危、高危、極高危組患者主要采用去甲基化治療、化療、異基因造血干細胞移植等治療。

1.3 隨訪 初診患者自確診MDS當天開始隨訪，死亡患者隨訪至死亡日，存活患者隨訪至2018年1月31日，通過住院病歷、門診病歷及電話進行隨訪，觀察總生存時間（患者確診MDS起至死亡的時間或至隨訪結束的時間）和轉化為AML（轉白）的時間。

1.4 觀察指標 （1）觀察伴3號染色體異常患者臨床特征，并與伴其他染色體異常患者的臨床特征作比較；（2）比較伴3號染色體異常與復雜核型、單體核型患者的預后。

1.5 統計學處理 應用SPSS18.0統計軟件；正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，不同類型或臨床特征患者生存率的比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 伴3號染色體異常患者臨床特征 本研究283例MDS患者中伴染色體異常患者127例（44.88%），其中伴3號染色體異常13例（4.59%），男11例，女2例；年齡35～79歲，平均58.23歲；MDS-EB-1型1例，MDSEB-2型 10例，MDS-MLD型1例，MDS-U型1例，MDS 分型以 MDS-EB-2 型最為多見；delz（3q）4例（30.77%）；t（3q）4例（30.77%），其中t（3;3）易位1例；der（3q）3例（23.08%）；3p異常 2例（15.38%）。該 13例伴3號染色體異常患者IPSS-R分類均屬于極高危組，具體核型資料見表1。

2.2 伴3號染色體異常患者與伴其他染色體異常患者的臨床特征比較 兩類患者性別、年齡、ANC、Hb、PLT比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；伴3號染色體異常患者骨髓原始細胞比例、復雜核型比例、單體核型比例均高于伴其他染色體異常患者（均P＜0.05）；見表2。

2.3 伴3號染色體異常與復雜核型、單體核型患者預后比較 13例伴3號染色體異常患者中5例轉化為AML，中位轉白時間3.7個月，中位生存時間8.0個月。伴3號染色體異常與復雜核型、單體核型患者1年生存率分別46.15%、53.57%、58.67%，伴3號染色體異常患者1年生存率與復雜核型、單體核型患者比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見圖1-2。

表1 13例伴3號染色體異常MDS患者的核型資料

表2 伴3號染色體異常患者與伴其他染色體異常患者臨床特征比較

圖1 伴3號染色體異常與復雜核型患者生存曲線比較

圖2 伴3號染色體異常與單體核型患者生存曲線比較

3 討論

本研究283例MDS患者中伴染色體異常的127例，占44.88%，與文獻報道相符[9]；共檢出伴3號染色體異常的 13 例，占 4.59%，分別是 del（3q）、t（3；v）、der（3）、3p，與文獻報道基本一致[10]。此外，在13例伴3號染色體異常患者中，還有1例是t（3;5）（q25;q34），可形成NPM1-MLF1融合基因。t（3;5）（q25;q34）常見于AML患者，且常伴有WT1過表達，可伴有FLT3和IDH2突變，預后中等[11]。本例患者50d就轉化為AML，這與Sharp等[12]報道結果相似，提示 MDS 患者出現 t（3;5）（q25;q34）可能預后較差。

復雜核型是MDS患者預后不良的重要因素之一。Valcárcel等[13]研究發現，無論是只有3個染色體異常的復雜核型還是大于3個染色體異常的非常復雜的復雜核型都是影響患者總生存時間的最危險因素之一。研究表明，盡管單體核型算不上是影響MDS患者預后最危險的因素，但也是預后不良因素之一[13-14]。為此，本研究分析了伴3號染色體異常MDS患者復雜核型、單體核型比例，結果顯示，伴3號染色體異常患者中復雜核型、單體核型比例均高達84.62%，遠遠高于伴其他染色體異常患者。本研究還比較了伴3號染色體異常患者與復雜核型、單體核型患者的預后情況，發現他們的差異均無統計學意義。

綜上所述，在MDS患者中伴3號染色體異常者并不少見，多為MDS-EB-2型，常與其他染色體異常共存，多屬于單體核型或復雜核型。伴3號染色體異常MDS患者轉化為AML的風險明顯增加，預后極差。