華蟾素膠囊聯合奧沙利鉑+卡培他濱治療晚期胃癌的效果及對患者免疫功能的影響

閆立輝 盛春曉 蘇海剛 楊 宇 徐 野 佟欣宇 曲 丹

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率和死亡率高的特點。胃癌的治療方法包括手術、化療、放療等，其中手術治療是首選治療方法。但由于胃癌缺乏早期特異性癥狀，大部分患者確診時已處于晚期，錯過了手術治療的最佳時期。因此，化療是晚期胃癌患者的主要措施之一[1]。但化療易引起骨髓和免疫系統的不良反應，如血小板、白細胞下降等骨髓抑制，抑制機體的免疫功能，影響患者預后[2]。同時，晚期胃癌患者伴有不同程度的營養(yǎng)不良，加重了免疫功能低下的狀況[3]。因此，在對晚期胃癌患者化療的同時，應盡早配合免疫治療，對盡快恢復機體的免疫功能及提高患者預后具有重要意義[4]。華蟾素膠囊是中藥蟾皮制成的中藥制劑，廣泛用于治療多種中晚期腫瘤，研究證實其可有效提高腫瘤患者的免疫功能[5]，但目前研究主要集中在肺癌的治療。本文研究華蟾素膠囊聯合常規(guī)化療對晚期胃癌患者的免疫功能的影響及療效評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年6月在我院腫瘤科診治的70例晚期胃癌患者為研究對象。按照隨機數字法分為觀察組和對照組，每組各35例。觀察組男性20例，女性15例，年齡42～70歲，平均(49.5±6.4)歲；臨床分期：ⅢB期23例，Ⅳ期12例；分化程度：高～中分化13例，低分化11例，未分化11例；ECOG評分0分10例，1分12例，2分13例。對照組男性18例，女性17例，年齡44～72歲，平均(48.76±6.5)歲；臨床分期：ⅢB期21例，Ⅳ期14例；分化程度：高～中分化11例，低分化12例，未分化12例；ECOG評分0分11例，1分13例，2分11例。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①至少1項影像學檢查有可測量病灶，且不能手術切除；②無手術指征者；③3個月內未接受其他治療者；④臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；⑤卡氏評分≥60分；⑥骨髓、肝、腎、心、肺功能正常者；⑦自愿參與并簽署知情同意書；⑧預計生存期>3個月。

排除標準：①合并嚴重心、肺、肝、腎和造血系統等原發(fā)疾病；②入組前1個月參加其他藥物臨床試驗者；③精神病或并發(fā)抑郁癥患者；④對實驗用藥過敏者。

1.3 治療方法

2組患者均給予奧沙利鉑聯合卡培他濱化療方案治療，第1天，靜脈滴注奧沙利鉑85 mg/m2；第1～14天，口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/天；21天為1個化療周期，共接受6個周期化療。第1～2天化療前，靜脈滴注5-HT拮抗劑鹽酸格拉司瓊3 mg，預防嘔吐。觀察組患者在常規(guī)化療基礎上給予口服華蟾素膠囊治療，飯后服用，3粒/次，3次/天，21天為1個周期，共接受6個周期治療。

治療期間忌食冷飲，軀體保暖，若發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，立即皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子75～150 g，至白細胞升至10×109/L以上；常規(guī)給予門冬酸鉀鎂預防神經毒性。

1.4 觀察指標

①腫瘤大小評估：療程結束后進行影像學檢查，評估瘤體大小。②免疫功能指標：抽取患者靜脈血，采用貝克曼庫爾特有限公司XL/XL-MCL流式細胞儀測定患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化。③不良反應：按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準進行評價，分為0～Ⅳ級，以Ⅲ或Ⅳ級視為嚴重反應。④生活質量評價：按照卡氏評分(Karnofsky)標準，提高：評分增加≥10分；下降：評分減少≥10分；穩(wěn)定：評分無變化。

1.5 臨床療效判斷標準

臨床療效判斷參照WHO關于實體瘤客觀療效評價標準。完全緩解(complete response,CR)：可見病灶完全消失，持續(xù)時間≥4周；部分緩解(partial response,PR)：腫瘤體積縮小≥50%，維持時間≥4周，且無新的病灶出現；穩(wěn)定(stable disease,SD)：腫瘤體積縮小<50%，或增大<25%，維持時間≥4周，且無新的病灶出現；進展(progressive disease,PD)：至少有一個病灶體積增大≥25%，或出現新的病灶。有效率(response rate,RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 2組臨床療效對比

化療6個周期后，觀察組CR 8例，PR 9例，SD 11例，PD 7例，臨床總有效率48.57%；對照組CR 5例，PR 7例，SD 10例，PD 13例，臨床總有效率34.29%。觀察組總有效率顯著高于對照組(χ2=4.769，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效對比(例,%)

2.2 2組免疫指標對比

治療前，2組患者外周血CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，對照組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平較治療前顯著降低(P<0.05)，但觀察組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值水平較治療前未明顯降低，且顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組免疫指標對比

注：*為與治療前對比，P<0.05；&為與對照組相比，P<0.05。

2.3 不良反應

2組白細胞下降、貧血、血小板下降Ⅲ、Ⅳ級不良反應差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組少于對照組。見表3。

表3 2組不良反應對比

2.4 生活質量對比

療程結束后，觀察組生活質量提高18例，穩(wěn)定12例，降低5例，總改善率85.71%；對照組生活質量提高7例，穩(wěn)定14例，降低14例，總改善率60.00%。2組生活質改善率差異有統計學意義(χ2=7.529，5.851，5.851；P=0.006，0.016，0.016)，見表4。

表4 2組生活質量改善情況對比(例，%)

3 討論

化療是大多數晚期胃癌患者的首選治療方法，化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，也會對正常組織器官產生損害，抑制機體的免疫功能和骨髓造血功能，降低胃癌患者體質，影響其預后[6]。

蟾素提取自干蟾皮，其主要有效成分為吲哚類生物堿，記載于《神農本草經》，性味涼，具有軟堅散結、清熱解毒、活血化瘀等功效，臨床上用于各種晚期惡性腫瘤患者的治療。細胞實驗表明，華蟾素抗腫瘤機制，主要是通過抑制癌細胞DNA和RNA的合成，阻礙癌細胞的增殖和分裂，誘導腫瘤細胞凋亡，同時抑制腫瘤新生血管生成，抑制癌細胞轉移和侵襲[7-8]。臨床研究發(fā)現，華蟾素除了具有抑制腫瘤作用，還可提高癌癥患者的免疫功能，提高患者預后[9]。馬海峰等[10]研究發(fā)現，華蟾素膠囊可以升高癌癥患者白細胞水平，促進骨髓紅細胞集落，減輕化療期間患者的骨髓抑制，并增強機體的免疫功能，提高患者預后。本文研究華蟾素膠囊聯合常規(guī)化療用于晚期胃癌患者的治療，結果顯示：治療6個周期后，觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(48.57% vs.34.29%，P<0.05)；2組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值無顯著性差異(P>0.05)；治療后，對照組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值顯著降低(P<0.05)，而觀察組未明顯降低，且顯著高于對照組(P<0.05)；觀察組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組患者生活質量總改善率顯著高于對照組(85.71% vs.60.00%，P<0.05)。

T淋巴細胞是腫瘤免疫監(jiān)控的重要細胞之一，其數量減少及質量異常反映出機體免疫功能狀況。CD3+細胞根據其表面分化抗原不同分為CD4+和CD8+亞群，其中CD4+主要是分泌淋巴因子誘導體液免疫和細胞免疫應答，CD8+細胞在許多腫瘤中直接殺傷腫瘤細胞[11-12]。研究發(fā)現，腫瘤患者接受化療，CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值下降[13]。本文研究顯示，華蟾素治療后的患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等指標高于對照組，提示華蟾素膠囊可以通過提高CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等指標水平，提高機體的免疫抵抗力，改善患者預后。陸斌等[14-15]通過臨床研究發(fā)現，與單藥應用卡培他濱相比，華蟾素膠囊聯合卡培他濱可以顯著延長晚期胃癌患者的生存期，改善生活質量。

綜上所述，晚期胃癌常規(guī)化療聯合華蟾素治療，可以顯著改善患者免疫功能，降低化療不良反應，提高患者預后。