序貫培美曲賽與聯(lián)合阿帕替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥晚期NSCLC的療效比較

張 斌

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一[1]，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率很低[2]。近年來應(yīng)用EGFR-TKI對于晚期NSCLC的治療效果良好，對比停靶向藥序貫培美曲塞與不停靶向藥聯(lián)合阿帕替尼的治療效果，旨在改善患者生活質(zhì)量、為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年10月至2016年12月本院EGFR-TKI治療后進(jìn)展的晚期NSCLC患者74例，其中化療組26例、對照組26例、雙靶向組22例。化療組男性12例，女性14例，平均年齡(54.56±6.64)歲；病理類型：腺癌22例，鱗癌4例；EGFR-TKIs：吉非替尼15例，厄羅替尼11例。對照組男性16例，女性10例，平均年齡(55.27±5.21)歲；病理類型：腺癌23例，鱗癌3例；EGFR-TKIs：吉非替尼17例，厄羅替尼9例。雙靶向組男性14例，女性8例，平均年齡(55.02±7.05)歲；病理類型：腺癌23例，鱗癌3例；EGFR-TKIs：吉非替尼14例，厄羅替尼8例。三組患者的一般資料沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)診斷為腺癌或鱗癌；初始EGFR陽性，接受TKI治療后出現(xiàn)耐藥進(jìn)展；KPS評分≥70分；無精神類疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病；均有影像學(xué)檢查可評價的病灶；患者及監(jiān)護(hù)人同意參與此次研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者未經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)；既往EGFR-TKI治療進(jìn)展時間超過兩年；年齡≥75歲者；臟器嚴(yán)重障礙或依從性較差者；有嚴(yán)重精神類疾病、自身免疫性疾病、傳染性疾病；患者及監(jiān)護(hù)人不同意參與研究。

1.3 方法

對照組進(jìn)行常規(guī)對癥治療，根據(jù)患者情況給予最佳營養(yǎng)支持。

化療組進(jìn)行預(yù)處理：口服葉酸制劑400 μg/d，給予培美曲塞，每3個周期對患者進(jìn)行肌肉注射1次維生素B121 000 μg。化療開始第一天采用培美曲塞500 mg/m2進(jìn)行靜脈滴注。從化療前1 d開始連續(xù)3 d服用塞米松片。每21天為1個周期，直至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)無法耐受。或口服替吉奧膠囊80 mg/(m2·d)，2次/d，連用21 d后停藥7 d，為1個周期。治療療程波動2～8個周期，中位療程為4個周期。

雙靶向組聯(lián)合采用甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103)，500 mg/次/d，檢測患者血壓心率指標(biāo)，直到腫瘤發(fā)生進(jìn)展。

定期監(jiān)測患者血尿常規(guī)、肝腎功能，復(fù)查CT。隨訪截止時間為2017年10月，中位隨訪時間為12.5個月。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效評價：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，統(tǒng)計(jì)客觀緩解率(ORR，CR合并PR的比例)與疾病控制率(DCR，CR、PR合并SD的比例)；②隨訪結(jié)果：從開始治療到任意部位腫瘤進(jìn)展的時間為無進(jìn)展生存期(PFS)、從開始化療到任何原因死亡的時間為總生存期(OS)；③不良反應(yīng)：采用NCI評價標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0系統(tǒng)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，PFS和OS采用Kaplan-Meier和 log-rank進(jìn)行檢驗(yàn)分析。

2 結(jié)果

2.1 三組患者臨床療效評價對比

雙靶向組、化療組的ORR、DCR與對照組對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而化療組與雙靶向組的ORR、DCR指標(biāo)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者臨床療效評價對比/例

注：a為與對照組相同指標(biāo)對比P<0.05；b為與化療組相同指標(biāo)對比P<0.05。

2.2 三組患者隨訪結(jié)果對比

雙靶向組、化療組的PFS與對照組對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而化療組與雙靶向組的OS、PFS指標(biāo)對比、兩組的OS與對照組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具體見圖1～2。

圖1 三組患者的PFS分析

圖2 三組患者的OS分析

2.3 雙靶向組與化療組患者不良反應(yīng)對比

兩組患者的不良反應(yīng)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中化療組不良反應(yīng)更為明顯，主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)毒性，胃腸道反應(yīng)，多見Ⅰ～Ⅱ級，對癥處理緩解，未影響后續(xù)化療。雙靶向組主要表現(xiàn)在輕度的血壓升高，多數(shù)未用藥物干預(yù)。具體見表2。

表2 雙靶向組與化療組患者不良反應(yīng)對比(例，%)

3 討論

EGFR-TKI藥物可阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡[3]。目前被廣泛應(yīng)用于EGFR基因突變陽性晚期NSCLC患者[4]。但是，EGFR-TKI藥物往往會在治療一段時間后出現(xiàn)獲得性耐藥[5]。獲得性耐藥的機(jī)制包括：癌基因繼發(fā)突變、組織轉(zhuǎn)化、T790M突變等[6]。目前對于EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療尚未有統(tǒng)一的臨床標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步研究[7]。相關(guān)研究也不在少數(shù)，如劉紅柳等[8]對比了后續(xù)治療采用培美曲塞單藥或聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI獲得性耐藥晚期NSCLC患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合吉非替尼能夠更有效地改善臨床有效率和中位PFS，不良反應(yīng)可耐受；杜娟等[9]探討阿帕替尼治療晚期化療耐藥的胃癌可以獲得較好的療效。但這些研究還存在標(biāo)準(zhǔn)不一、用藥不同等問題。因此本次研究結(jié)合我省實(shí)際情況，尤其是基層醫(yī)院，設(shè)計(jì)化療組單藥培美曲塞或替吉奧、雙靶向組口服甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合靶向治療，聯(lián)合對照組深入分析。

本研究發(fā)現(xiàn)雙靶向組、化療組的ORR、DCR、PFS與對照組對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而化療組與雙靶向組的ORR、DCR、OS指標(biāo)對比、兩組的OS與對照組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性對比上，化療組不良反應(yīng)較雙靶向組更為嚴(yán)重，但兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)這一結(jié)果的原因可能是：甲磺酸阿帕替尼片是一種VEGFR-2抑制劑，能有效與VEGFR-2的ATP 結(jié)合，導(dǎo)致VEGFR-2無法激活，從而起到阻斷下游信號傳導(dǎo)和腫瘤血管生成；而培美曲塞是一種抗葉酸制劑，可以阻止葉酸依賴性的正常代謝，抑制腫瘤細(xì)胞的生長復(fù)制[10]。兩種藥物均可以有效抑制腫瘤生長，客觀緩解率和疾病控制率較對照組得到了有效控制。而靶向治療能夠使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，最大限度的保護(hù)了正常組織細(xì)胞，減少了患者的不良反應(yīng)發(fā)生，較化療安全性更高。

綜上所述，對EGFR-TKI獲得性耐藥的晚期NSCLC患者，序貫單藥培美曲塞或者替吉奧化療，或嘗試聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼雙靶向治療可改善臨床療效、延長生存期并減輕不良反應(yīng)，可應(yīng)用于臨床改善患者生活質(zhì)量。