局部應(yīng)用抗青光眼藥物致患者干眼癥發(fā)生的影響因素分析Δ

王琛，王麗，武蓓，宮瑞中#

（1.山西省眼科醫(yī)院藥劑科，太原030002；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，太原 030002）

青光眼是由眼內(nèi)壓升高引起視乳頭損害及視野缺損的一種常見(jiàn)眼科疾病，為世界第二位致盲眼病[1］，長(zhǎng)期局部應(yīng)用抗青光眼藥物是目前青光眼治療的重要手段。但長(zhǎng)期應(yīng)用抗青光眼藥物會(huì)導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)眼癢、刺痛、干澀感、異物感、燒灼感等不適癥狀，并引發(fā)結(jié)膜慢性炎癥、淺層點(diǎn)狀角膜炎及干眼癥等眼表疾病[2］。此外在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師和患者往往只關(guān)注藥物降低眼壓和防止視功能損害的效果，忽略和低估了青光眼局部用藥對(duì)眼表組織造成的損害，而一旦出現(xiàn)眼表疾病，將會(huì)降低患者生活質(zhì)量，降低其用藥依從性，甚至?xí)黾涌骨喙庋凼中g(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，使得治療更為棘手[3］。干眼癥作為最常見(jiàn)的眼表組織損害，盡管致盲或視覺(jué)損傷的概率很低，但其對(duì)患者日常社會(huì)生活有不可忽略的影響。本研究探討抗青光眼藥物治療患者致干眼癥發(fā)生情況及其影響因素，為青光眼患者干眼癥的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月－2018年6月我院就診的600例接受抗青光眼局部用藥治療的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):1）眼壓＞21 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），年齡≥45歲；2）正在接受抗青光眼藥物治療；3）出現(xiàn)眼部干澀感、異物感、灼燒感、疲勞感、刺痛感、眼癢、眼紅、畏光、視物模糊等干眼癥的常見(jiàn)癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn):1）伴有全身系統(tǒng)性疾病；2）半年內(nèi)實(shí)施過(guò)任何眼部手術(shù)；3）角膜接觸鏡配戴者；4）病例資料不全或不配合調(diào)查者。剔除標(biāo)準(zhǔn):不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入的病例。

1.2 方法

1.2.1 問(wèn)卷調(diào)查 參考既往調(diào)查表[4］，自行設(shè)計(jì)調(diào)查問(wèn)卷，項(xiàng)目包括：①人口學(xué)因素，內(nèi)容包括性別、年齡、職業(yè)、居住地、生活習(xí)慣等；②環(huán)境因素，內(nèi)容包括生活、工作環(huán)境等；③藥物因素，內(nèi)容包括用藥種類、用藥時(shí)間、用藥頻次、藥物有無(wú)傳統(tǒng)防腐劑（如拉坦前列素滴眼液）等；④眼部因素，內(nèi)容包括翼狀胬肉、屈光不正、瞼板腺功能障礙、眼壓等。其中，睡眠依據(jù)患者平素睡眠質(zhì)量自行判斷，用藥時(shí)間以3個(gè)月為限進(jìn)行評(píng)定。

1.2.2 干眼癥檢查與診斷 研究對(duì)象均在我院接受干眼癥檢查，項(xiàng)目包括:①淚膜破裂時(shí)間（BUT）測(cè)定；②角膜熒光素染色；③基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)（SchirmerⅠtest）。干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5］：①有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和BUT≤5 s或SchirmerⅠtest（無(wú)表面麻醉）≤5 mm/5 min；②有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s或5 mm/5 min＜SchirmerⅠ test結(jié)果（無(wú)表面麻醉）≤10 mm/5 min時(shí)，同時(shí)有角結(jié)膜熒光素染色陽(yáng)性。熒光素角膜染色檢查及結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn):采用熒光素溶液染色角膜，角膜表面出現(xiàn)超過(guò)1點(diǎn)以上染色為陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。分類資料采用例數(shù)或率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。二分類或無(wú)序多分類資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有序多分類資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)，影響因素采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干眼癥患病情況

本次共發(fā)放調(diào)查問(wèn)卷600份，收回547份，回收率為91.17%。收回問(wèn)卷的547例患者中有36例拒絕接受進(jìn)一步檢查，19例被剔除，共492例納入研究。492例患者中，干眼癥患者262例，總患病率為53.25%。在262例干眼癥患者中，男性90例，女性172例；年齡45～77歲，平均年齡（65.2±20.3）歲；干眼癥狀出現(xiàn)頻率由高到低依次為干澀感有182例（69.47%）、燒灼感有159例（60.69%）、異物感有106例（40.46%）、視物模糊有77例（29.39%）、畏光有71例（27.10%）、眨眼頻繁有65例（24.81%）、眼分泌物增多有28例（10.69%）、視力波動(dòng)有23例（8.78%）、流淚有18例（6.87%）。

2.2 抗青光眼藥物致患者干眼癥影響因素單因素分析結(jié)果

單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、年齡、使用視頻終端時(shí)長(zhǎng)、干燥環(huán)境、用藥時(shí)間、用藥種類、用藥頻次以及睡眠質(zhì)量是否良好、藥物有無(wú)傳統(tǒng)防腐劑、有無(wú)翼狀胬肉、有無(wú)瞼板腺功能障礙患者發(fā)生干眼癥的比例組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 抗青光眼藥物致患者干眼癥影響因素單因素分析結(jié)果Tab 1 Univariate factor analysis of influential factors for dry eye in patients with anti-glaucoma drug therapy

續(xù)表1Continued tab 1

2.3 抗青光眼藥物致患者干眼癥影響因素多因素Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)單因素分析結(jié)果，對(duì)干眼癥各影響因素采用逐步法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。多因素回歸分析結(jié)果顯示，患者性別、用藥時(shí)間、用藥種類、藥物有無(wú)傳統(tǒng)防腐劑、瞼板腺功能障礙、使用視頻終端等為青光眼藥物治療患者干眼癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。多因素Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

局部用抗青光眼藥物可對(duì)眼表造成損傷（如結(jié)膜炎、淺層點(diǎn)狀角膜炎及干眼癥等），嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及對(duì)藥物的耐受能力，甚至導(dǎo)致有部分患者選擇放棄或減少抗青光眼藥物的應(yīng)用[6］。本研究中，應(yīng)用抗青光眼藥物治療者中干眼癥的總患病比例為53.25%，遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)普通人群[5］。本研究中接受抗青光眼藥物局部應(yīng)用患者干眼癥的癥狀表現(xiàn)多樣，其中眼部干澀為最常見(jiàn)的癥狀，其次為燒灼感、異物感，多數(shù)干眼患者并發(fā)兩個(gè)以上的癥狀。

表2 抗青光眼藥物致患者干眼癥影響因素多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis of influential factors for dry eye in patients with anti-glaucoma drug therapy

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，患者性別、用藥時(shí)間、用藥種類、藥物有無(wú)傳統(tǒng)防腐劑、瞼板腺功能障礙、使用視頻終端為青光眼藥物治療患者干眼癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。女性干眼癥患病率高于男性，可能原因?yàn)檠凼切约に刈饔玫闹匾衅鞴伲奂に貙?duì)于維持淚腺的結(jié)構(gòu)和功能非常重要，雄激素的減少可刺激淚腺腺泡細(xì)胞表達(dá)自身抗原，使促炎因子表達(dá)增加及淚腺中天然抗炎因子（乳鐵蛋白）分泌減少，引起炎癥反應(yīng)[7］。研究中492例患者均使用一種或多種的眼用藥物制劑治療，包括β受體阻滯藥（噻嗎洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾）、碳酸酐酶抑制劑（布林佐胺）、前列腺素衍生物（曲伏前列素、貝美前列素）、α受體激動(dòng)藥（溴莫尼定）、固定聯(lián)合制劑（拉坦前列素+噻嗎洛爾、布林佐胺+噻嗎洛爾）等。白東娥[8］研究發(fā)現(xiàn)，眼局部用藥可縮短淚膜的破裂時(shí)間，促進(jìn)結(jié)膜上皮細(xì)胞向鱗狀上皮轉(zhuǎn)化，引起眼干等不適癥狀。賀翔鴿[9］研究發(fā)現(xiàn)，用藥時(shí)間長(zhǎng)、用藥種類多，都可使患者干眼癥的患病率提高。對(duì)于用藥時(shí)間＞3個(gè)月、用藥種類＞2種、用藥頻次≥3次/d仍未達(dá)到靶眼壓的患者，藥物治療不僅依從性差，而且眼表組織損傷率高的患者，筆者建議選擇手術(shù)或激光治療。本研究結(jié)果顯示，干眼癥的發(fā)生還與制劑中所含防腐劑密切相關(guān)，這與Liang H等[10］的研究結(jié)果一致。青光眼患者需長(zhǎng)期使用抗青光眼藥物制劑控制眼壓，而目前國(guó)內(nèi)抗青光眼藥物制劑中大多含有使用范圍廣且使用時(shí)間久的傳統(tǒng)防腐劑成分，如陽(yáng)離子表面活性劑、羥苯酯類、醇類等。其中，苯扎氯銨（BKC）易溶于水、穩(wěn)定性好、殺菌力強(qiáng)，是滴眼液中最為常用的傳統(tǒng)防腐劑，可導(dǎo)致淚液基礎(chǔ)分泌減少、淚膜穩(wěn)定性下降、點(diǎn)狀角膜染色等，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)干眼癥的癥狀[9］。對(duì)此，可選擇含新近上市眼表毒性較低的新型防腐劑藥物制劑，如酒石酸溴莫尼定滴眼液所含防腐劑為Purite、曲伏前列素滴眼液使用Polyquad作為防腐劑以降低防腐劑對(duì)眼表毒性作用。其中Polyquad沒(méi)有疏水域，因此沒(méi)有表面活性劑/去垢劑的作用；Polyquad不能穿透哺乳動(dòng)物的細(xì)胞，因此也不會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒性[11］。

本研究也發(fā)現(xiàn)，瞼板腺功能障礙也是抗青光眼藥物治療者患干眼癥的危險(xiǎn)因素，其原因?yàn)椴€板腺分泌淚液中的脂質(zhì)層對(duì)保護(hù)眼表發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，瞼板腺腺口阻塞及分泌物的異常改變，會(huì)影響淚膜穩(wěn)定性[12］。使用視頻終端作業(yè)也是抗青光眼藥物應(yīng)用患者干眼癥發(fā)生的另一危險(xiǎn)因素。現(xiàn)在日常工作和生活的信息處理，愈發(fā)依賴計(jì)算機(jī)、手機(jī)等視頻終端設(shè)備，干眼癥作為視頻終端作業(yè)相關(guān)眼病之一，影響著作業(yè)者的視覺(jué)健康，研究表明經(jīng)常使用電腦的人易患干眼癥，使用電腦時(shí)間越長(zhǎng)，干眼癥的臨床癥狀越多[13］。Uchino M等[14］研究發(fā)現(xiàn)，使用視頻終端為干眼癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，且每天使用視頻終端時(shí)間超過(guò)4 h的研究對(duì)象更易出現(xiàn)較為嚴(yán)重干眼癥狀。青光眼患者由于自身眼部疾病及局部應(yīng)用藥物的影響，視頻終端作業(yè)4 h以上對(duì)抗青光眼藥物治療患者干眼癥的發(fā)生起協(xié)同疊加作用，因此更應(yīng)合理控制視屏接觸時(shí)間，做到每半小時(shí)閉目或遠(yuǎn)眺[15］，以降低干眼癥的發(fā)病率。

綜上所述，青光眼患者的藥物治療過(guò)程中，臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡藥物療效與藥物對(duì)眼表組織損傷之間利弊，針對(duì)影響干眼癥的危險(xiǎn)因素做好預(yù)防措施。本研究存在以下不足:（1）由于干眼癥是一種與多因素相關(guān)的復(fù)雜眼表疾病[16-18］，受研究條件所限，納入的影響因素不夠全面；（2）沒(méi)有進(jìn)行盲法和交叉對(duì)比研究，尚不能區(qū)分干眼癥是由藥物本身還是因藥物中的防腐劑所引起，需要進(jìn)一步的體外研究及臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)；（3）本研究包含多種抗青光眼藥物，未進(jìn)行單一藥物分析；（4）樣本量偏少。因此，本文結(jié)論有待進(jìn)一步研究證實(shí)。