點(diǎn)擊化學(xué)：成果與展望

董佳家 徐龍

2022年10月5日瑞典皇家科學(xué)院宣布，將2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家卡羅琳·貝爾托西（Carolyn R. Bertozzi）、巴里·夏普利斯（Barry Sharpless）和丹麥科學(xué)家莫滕·梅爾達(dá)爾（Morten Meldal），以表彰他們?cè)诎l(fā)展點(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)方面的貢獻(xiàn)。點(diǎn)擊化學(xué)是這次偉大發(fā)現(xiàn)的起點(diǎn)，生物正交化學(xué)則是進(jìn)一步將點(diǎn)擊化學(xué)推高到了更高的維度，這背后最關(guān)鍵的科學(xué)問題還是一種并不“全新”的化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)（炔與疊氮的3+2環(huán)加成反應(yīng)，早在20世紀(jì)60年代就已經(jīng)發(fā)展成熟的一類化學(xué)反應(yīng)）在新世紀(jì)學(xué)科交叉（合成化學(xué)和生命科學(xué)、材料科學(xué)）大背景下針對(duì)學(xué)科發(fā)展需要的再發(fā)現(xiàn)。引用諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)主席約翰·奧奎斯特（Johan ?qvist）的總結(jié)來(lái)說(shuō)： “2022年的化學(xué)獎(jiǎng)不是關(guān)于應(yīng)對(duì)過(guò)于復(fù)雜的問題，而是用容易和簡(jiǎn)單的方法處理問題。”

生命核心物質(zhì)DNA帶來(lái)新靈感

當(dāng)前人們的衣食住行都與過(guò)去兩個(gè)世紀(jì)里合成化學(xué)的發(fā)展密不可分，我們改造自然所使用的各種材料、對(duì)抗自身疾病所使用的藥物，甚至保證農(nóng)作物產(chǎn)量所需要的農(nóng)藥都離不開合成化學(xué)。從這個(gè)角度說(shuō)，合成化學(xué)是一門通過(guò)合理高效地利用自然界中可得的物質(zhì)去創(chuàng)造新的、自然界中沒有的物質(zhì)，從而發(fā)現(xiàn)新功能并造福人類社會(huì)的學(xué)科。創(chuàng)造新物質(zhì)是合成化學(xué)的手段，如何通過(guò)新物質(zhì)實(shí)現(xiàn)新功能是這門學(xué)科的真正使命。而如何通過(guò)簡(jiǎn)單高效的方法，按需連接組合原有物質(zhì)并完成合成反應(yīng)，就是我們一直迫切希望解決的難題。

自然是合成化學(xué)家最好的老師。生命的核心物質(zhì)——DNA——只使用了非常有限的合成砌塊，即4個(gè)核苷酸和20種標(biāo)準(zhǔn)氨基酸，卻“合成”進(jìn)化出了人類無(wú)法想象的復(fù)雜生命。這個(gè)合成過(guò)程所顯示出的“模塊化的連接模式”和“極為高效的連接反應(yīng)”，給合成化學(xué)發(fā)展帶來(lái)了新的靈感。在分子合成中，能不能也實(shí)現(xiàn)這種帶有模塊化特征和標(biāo)準(zhǔn)接口的簡(jiǎn)單辦法？美國(guó)斯克利普斯生物醫(yī)學(xué)研究所的夏普利斯教授在1999年提出了點(diǎn)擊化學(xué)（click chemistry）的概念，他認(rèn)為，合成化學(xué)家應(yīng)該專注于尋找和使用簡(jiǎn)單直接的連接方式去合成，使用少數(shù)的、極高效率的、高度專一的化學(xué)反應(yīng)，模塊化連接砌塊分子能夠幫助大家更直接地去實(shí)現(xiàn)分子功能。

這一概念很快得到了科學(xué)家們的認(rèn)可。2002年，夏普利斯小組和丹麥的梅爾達(dá)爾小組分別獨(dú)立報(bào)道了一個(gè)很有意思的化學(xué)反應(yīng)：他們發(fā)現(xiàn)端炔官能團(tuán)和疊氮官能團(tuán)能夠在一價(jià)銅催化劑的催化下發(fā)生一種環(huán)加成反應(yīng)，得到一類具有1，4取代的1，2，3-三氮唑結(jié)構(gòu)的化合物，也就是如今化學(xué)家們都熟知的CuAAC反應(yīng)（如圖2所示）。

圖1 可得性、連接性、反應(yīng)性是合成化學(xué)的關(guān)鍵問題

圖2 一價(jià)銅催化下端炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)（CuAAC）

盡管有機(jī)化學(xué)反應(yīng)種類繁多，但在所有已知的反應(yīng)性能當(dāng)中，這個(gè)反應(yīng)顯得尤其獨(dú)特。首先，發(fā)生CuAAC反應(yīng)的兩種官能團(tuán)在大自然中極為罕見，盡管兩個(gè)官能團(tuán)都蘊(yùn)藏巨大的能量，但它們卻同時(shí)在動(dòng)力學(xué)上具有相當(dāng)高的化學(xué)穩(wěn)定性，甚至分別作為藥效官能團(tuán)出現(xiàn)在了市面上。端炔基團(tuán)出現(xiàn)在常用的口服避孕藥物炔雌醇中，疊氮基團(tuán)還是第一種艾滋病藥物齊夫多定的重要藥效官能團(tuán)。即便它們擁有如此高的穩(wěn)定性，但是只要碰到一價(jià)銅催化，兩個(gè)官能團(tuán)將立即發(fā)生反應(yīng)，哪怕是在底物濃度很低的情況下，或在各種不同的有機(jī)溶劑，甚至是水相或復(fù)雜的細(xì)胞液成分中，都能高效反應(yīng)且反應(yīng)趨勢(shì)極高。而在無(wú)溶劑時(shí)， 將一價(jià)銅鹽直接加入疊氮和端炔分子混合物，甚至有可能直接引發(fā)爆炸。

CuAAC引起了與合成化學(xué)相關(guān)的幾乎所有學(xué)科的高度關(guān)注，迅速成了點(diǎn)擊化學(xué)的標(biāo)志性反應(yīng)，在材料化學(xué)、藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)等學(xué)科中已經(jīng)取得了巨大的應(yīng)用。相比其他化學(xué)反應(yīng)，點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)在復(fù)雜環(huán)境下具有高度的可預(yù)測(cè)性，其在眾多交叉學(xué)科已經(jīng)取得廣泛應(yīng)用。極高的反應(yīng)趨勢(shì)和接近正交的反應(yīng)性是點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)成功的原因。

第二代點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)

對(duì)于合成化學(xué)家來(lái)說(shuō)，一種高度可預(yù)測(cè)的連接反應(yīng)的價(jià)值幾乎是無(wú)窮無(wú)盡的！這也是理想中的反應(yīng)，但是符合這樣（Click）要求的化學(xué)反應(yīng)幾乎是鳳毛麟角。在CuAAC反應(yīng)啟發(fā)下，斯坦福大學(xué)的貝爾托西教授發(fā)展的張力誘導(dǎo)的環(huán)狀炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng) （Copper-free click reaction），以及在材料化學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得廣泛應(yīng)用的巰基-烯加成反應(yīng)（Thiol-ene click reaction）也為科學(xué)家們認(rèn)可。其中張力誘導(dǎo)的環(huán)狀炔與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)更是促成了生物正交化學(xué)領(lǐng)域的重大進(jìn)展，化學(xué)家們甚至可以通過(guò)這種模式直接在生命體內(nèi)進(jìn)行人工可控的化學(xué)反應(yīng)。例如，2020年美國(guó)生物技術(shù)公司Shasqi依靠點(diǎn)擊化學(xué)在人體內(nèi)進(jìn)行高效高專一的反應(yīng)，其抗癌藥物靶向腫瘤細(xì)胞療法已進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，這是首次在患者體內(nèi)進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)。同時(shí)，國(guó)際上一系列應(yīng)用點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)的試劑、藥物、材料也已經(jīng)成功地走向市場(chǎng)。

相比于藥物化學(xué)目前最廣泛使用的一系列連接反應(yīng)，CuAAC的合成空間極大受限于疊氮化合物與端炔類化合物的可得性。簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了，但是砌塊卻并不夠。2019年，董佳家等人報(bào)道了一種重氮轉(zhuǎn)移試劑氟磺酰基疊氮（FSO2N3），解決了疊氮化合物的可得性問題。在進(jìn)行重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)時(shí)，F(xiàn)SO2N3可以在溫和的水油兩相條件下，無(wú)需金屬催化劑，以接近1:1的形式，快速、正交地將一級(jí)胺官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的疊氮。該反應(yīng)對(duì)于烷基、芳基、磺酰基取代的一級(jí)胺基同樣有效。FSO2N3在溶液中的使用相對(duì)安全方便，極高的重氮轉(zhuǎn)移效率使得合成的有機(jī)疊氮產(chǎn)物并不需要分離純化。從一級(jí)胺官能團(tuán)分子砌塊出發(fā)，模塊化地在96孔板中建立一級(jí)胺的砌塊庫(kù)，一天內(nèi)就可以在其中直接合成對(duì)應(yīng)的疊氮砌塊庫(kù)。疊氮砌塊庫(kù)可以和端炔原位進(jìn)行CuAAC反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了從前體端炔的化合物出發(fā)，進(jìn)行極大多樣性的合成改造，不需分離純化，直接進(jìn)行分子的功能篩選。這種合成即得的模式，為加速發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物提供了一種有力的工具，該方法被命名為“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)構(gòu)建方法”（如圖3所示）。

圖3 一種模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)構(gòu)建方法

2014年，夏普利斯小組又報(bào)道了與CuAAC不同的一類反應(yīng)，稱之為六價(jià)硫氟交換反應(yīng)（SuFEx）。這種新的反應(yīng)利用的也是六價(jià)硫氟化學(xué)鍵的獨(dú)特高能，但在動(dòng)力學(xué)上卻極為穩(wěn)定的性質(zhì)。SuFEx在過(guò)去幾年內(nèi)也得到了越來(lái)越多的關(guān)注和應(yīng)用，被稱為“第二代點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)”（如圖4所示）。六價(jià)硫氟化合物作為親電試劑在與其他親核試劑進(jìn)行硫氟交換反應(yīng)時(shí)具有獨(dú)特的性質(zhì)，即在特定條件下同時(shí)具備動(dòng)力學(xué)上的高度穩(wěn)定性和動(dòng)力學(xué)上的高度反應(yīng)活性的現(xiàn)象，我們稱其為“邊緣的酸堿反應(yīng)性”（Fringe acid-base reactivity）：即一個(gè)簡(jiǎn)單易得且低極性的親電官能團(tuán)具有極高的化學(xué)穩(wěn)定性，甚至可成為在生物體中不可被輕易活化的官能團(tuán)，卻同時(shí)又可能具有極高的化學(xué)反應(yīng)性，即在外加第三方的誘導(dǎo)因素的條件下被活化，與普通的親核試劑進(jìn)行高效的連接或者轉(zhuǎn)化，這種獨(dú)特的過(guò)程兼顧了選擇性以及合成上的高效性。因此，六價(jià)硫氟交換反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，提供了一個(gè)可用于多學(xué)科交叉創(chuàng)新的合成方法學(xué)。

圖4 六價(jià)硫氟交換反應(yīng)及其應(yīng)用

目前，合成化學(xué)學(xué)科的發(fā)展日臻成熟，易得的物質(zhì)、元素間基本的反應(yīng)性以及可能且穩(wěn)定的連接形式大多已經(jīng)被反復(fù)深入研究，但是隨著生命科學(xué)研究進(jìn)入原子、分子尺度以及體系與過(guò)程的極端復(fù)雜性，對(duì)生命過(guò)程的認(rèn)知和調(diào)控也對(duì)傳統(tǒng)的合成化學(xué)在效率和選擇性方面提出了新的高要求，這些新的科學(xué)問題也將為合成化學(xué)家發(fā)現(xiàn)、或者‘再’發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)反應(yīng)性帶來(lái)了更多的機(jī)會(huì)。“點(diǎn)擊化學(xué)”和“生物正交化學(xué)”正是在這樣的時(shí)代背景下，走上了歷史舞臺(tái)。這個(gè)領(lǐng)域的成功故事將進(jìn)一步啟發(fā)新一代的化學(xué)家們?nèi)ふ矣袃r(jià)值的化學(xué)反應(yīng)性，并且在重要問題導(dǎo)向下應(yīng)用新化學(xué)反應(yīng)性于學(xué)科交叉中。同時(shí)，這種簡(jiǎn)單實(shí)用、但針對(duì)重要科學(xué)問題的化學(xué)方法的成功毫無(wú)疑問將會(huì)影響合成學(xué)科未來(lái)的發(fā)展方向，在合成化學(xué)學(xué)科的發(fā)展歷史上將具有劃時(shí)代的意義。