初乳口腔免疫療法對預防早產兒喂養不耐受的研究進展

卞國芳

【摘要】目的 綜述初乳口腔免疫療法在早產兒喂養不耐受的研究進展。方法 使用計算機檢索中英文數據庫關于早產兒喂養不耐受、初乳免疫作用、初乳免疫療法及其對預防早產兒喂養不耐受等方面的相關文獻。結果 初乳免疫療法可有效縮短早產兒經口喂養時間及完全經口喂養的時間，減少胃潴留的發生，提高早產兒喂養耐受率。結論 初乳免疫療法可以填補早產兒無法經口喂養時的營養需求及免疫支持，減少胃潴留的發生率，提高喂養成效和效率。

【關鍵詞】初乳口腔免疫療法；早產兒；喂養不耐受

【中圖分類號】R722.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.12..02

隨著NICU救治技術的不斷成熟，極低出生體重兒以及超低出生體重兒的存活率逐年提高，這些早產兒的營養支持尤其重要。但早產兒的喂養問題，尤其是喂養不耐受的發生大大降低了早產的存活率，延長了住院時間。有報道胎齡≤32周早產兒喂養不耐受發生率為69.2%，>32周且<34周胎齡的早產兒發生率為37.5%，胎齡≥34周早產兒發生率10.7%[1]。金俊霞等對231例胎齡小于32周的早產兒進行回顧性分析，發現喂養不耐受例數為99例，發生率為42.9%，胎齡≤28周發生率為65.3%。喂養不耐受在早產兒中的發生率很高，且胎齡越小，體重越低，發生率越高。了解早產兒喂養不耐受的原因，尋求提高早常兒喂養耐受的方法尤為重要。初乳口腔免疫療法，可通過初乳的免疫作用，促進喂養進程，減少喂養中斷次數，從而降低喂養不耐受發生率。

1 喂養不耐受的概念和診斷標準

喂養不耐受（feeding intolerance）是指新生兒開始喂養后因不能耐受腸內營養，出現胃腸道功能紊亂而導致喂養計劃中斷的一組臨床綜合征[2]。目前國內外缺乏統一的診斷標準，國內診斷標準為[3]：（1）嘔吐次數≥3次/天；（2）胃殘留量超過上次喂養量的1/2；（3）奶量不增加或減少，持續3天以上；（4）24小時腹圍增加>1.5 cm，同時伴或不伴有腸型；（5）胃內咖啡色樣物并排除咽下母血；或大便潛血陽性。（6）第二周末喂養量<8 ml/kg，出現任何一項即可診斷為喂養不耐受。2013年國外Fanaro[4]提出新的喂養不耐受診斷標準：無法消化食物，鼻飼下胃內潴留量超過喂入量，腹脹、嘔吐或兩者兼有，從而改變原來的喂養計劃。

2 早產兒喂養不耐受的原因

2.1 內部原因

早產兒胃腸道功能發育不成熟，導致胃動力不足，胎齡<31周的早產兒移動性運動復合波（MMC）呈低幅而無規律的收縮，幾乎沒有推進性活動。同時早產兒胃腸道黏膜屏障功能不全以及各種消化酶的活性不足，容易引發感染及胃腸道功能紊亂。研究表明[5]，早產兒胃腸道微生態失衡，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等有害菌的增加，雙歧桿菌和乳桿菌的缺失可能導致腸道定植抗力降低，消弱了早產兒機體抵抗疾病的能力。早產兒FI發病與腸道菌群失衡有著密切的關系。

2.2 外部原因

引起早產兒喂養不耐受的外部原因可能與圍生期因素、環境影響、藥物應用以及喂養方式及喂養時間等有關。羅紅志對278例胎齡小于37周同時體重小于2500 g的早產兒進行高危多因素Logistic回歸分析顯示宮內窘迫史、出生時窒息史、圍生期感染、開奶時間長為早產兒發生喂養不耐受的高危因素[6]。

3 初乳免疫療法的研究現狀

3.1 初乳免疫療法的概念

2009年NA Rodriguez等，率先提出初乳口腔免疫療法（oral immune therapy，OIT）的概念，指將極少量的初乳（通常0.2 mL）用無菌棉簽或口腔涂抹器涂抹于患兒的口腔兩側頰部，通過口腔黏膜吸收達到免疫效果，適用于早產兒，尤其是極低或超低出生體重兒早期無法經口喂養的早產兒。2015年我國張玉玲等[8]報道使用母乳對呼吸機患兒進行口腔護理達到降低呼吸機相關肺炎發生率，說明初乳免疫療法也適用于進行機械通氣的新生兒。

3.2 初乳免疫療法的作用機制

初乳，母體的“液體黃金”，含有13種生長因子、68種細胞因子、超過200種的寡聚糖、415種蛋白質以及700多種微生物。初乳中豐富的微生物，與其他免疫活性成分共同協調促進新生兒和嬰兒的腸道發育、免疫功能的啟動與成熟[9]。國外研究，報道了口咽給予初乳對超低出生體重兒的保護機制及相關的循證依據，即口咽途徑應用初乳與黏膜相關組織包括口咽相關淋巴組織（OFALT）和腸道相關淋巴組織（GALT）相互接觸作用，促進免疫活性，預防感染，并提出鼻飼途徑應用初乳不能接觸到OFALT。初乳口腔免疫療法經口腔給予，不僅可刺激新生兒產生吞咽動作，同時避免了肝臟的首過效應，降低了有效物質在胃腸道內的破壞與分解。

3.3 初乳免疫療法的操作方法

2013年seigel JK等對76例超低出生體重兒在生后48小時內通過口咽途徑給予初乳，使用1 mL注射器抽吸0.2 mL初乳，沿著左右面頰內側黏膜朝口咽各滴0.1 mL初乳（滴注時間至少持續2 min），頻率為每4 h滴注初乳1次，共5 d。2015年Rodriguez NA[10]在其對照試驗研究中，同樣使用1 mL注射器進行，在初始治療期頻次為每2 h/次，持續48 h后變為每3 h/次，直到矯正胎齡32周。我國陳利芬等在產后24 h內開始，取親母初乳0.2 mL，用棉簽蘸取并擦拭舌、牙齦、頰黏膜，每3 h/次，持續2周。季福婷[16]等采用1 mL注射器抽吸0.2 mL初乳，對實驗組患兒在獲得初乳后立即開始口腔滴注，1次/4h，至少2 min/次，持續7 d。目前國內外主要采用1 mL無菌注射器抽吸或棉簽蘸取初乳，使用開始時間、治療頻次及持續時間尚無統一標準，但均主張盡早干預，國內大部分均在24小時內進行干預。

3.4 初乳免疫療法的研究的安全性和可行性

2016年我國季福婷等研究認為即便是在母嬰分離的情況下，對國內NICU住院的極低出生體重兒進行初乳口腔涂抹，實施過程中患兒沒有出現明顯的窒息、心率增快（>200次/分）或其他副反應，說明初乳初乳口腔涂抹在國內也是安全、切實可行的。2017年Ruth snyder等確認了極地出生體重兒應用初乳免疫療法的可行性和安全性，85名極低出生體重兒在應用初乳免疫療法期間生命體征平穩，未發生低血壓，呼吸暫停，心動過緩或血氧飽和度的變化。

3.5 初乳口腔免疫療法對預防早產兒喂養不耐受的效果觀察

3.5.1 推進早產兒腸內營養進程

國外相關研究顯示，初乳口腔免疫療法可以使初乳中的細胞因子與口咽部相關淋巴組織相互作用，可促進消化道的成熟，推進腸內喂養進程。2011年Rodriguez NA等在研究中證實通過初乳口腔免疫療法的極低出生體重兒達到全胃腸喂養的時間顯著減少，具有統計學意義。2013年Seigel JK等，研究發現，對研究對象均為25周的早產兒進行初乳免疫療法，發現觀察組開始腸內營養的時間更早，優勢更明顯，這項研究說明出生胎齡和體重越小進行初乳口腔免疫療法帶來的胃腸道優勢越突出。2016年陳利芬將60例極低出生體重兒納入研究對象，發現進行初乳口腔涂抹組的患兒開始經口喂養、達到全腸道喂養時間及住院時間均較對照組短，表明經初乳口腔涂抹護理的早產兒，腸內營養進程相對較快，喂養情況好，有利于推進早產兒的喂養進程。

3.5.2 降低喂養不耐受的發生率

2015年季福婷等[10]對55例體重小于1500 g的早產兒進行研究，發現進行初乳口腔免疫療法的實驗組在第10、11、13天發生潴留的次數及潴留量明顯低于對照組，完全不潴留的胎齡低于對照組，因消化系統原因引起的喂養中斷次數也較對照組下降，這些都是診斷早產兒喂養不耐受的相關指標。陳彩云等研究直接證明了初乳口腔免疫療法有助于降低出生體重早產兒喂養不耐受率，其對照組發生率為21.74%較觀察組45.65%低。2017年陳利芬[15]研究顯示使用初乳口腔涂抹的早產兒喂養不耐受率為20%較對照組46.67%低，具有統計學意義，提倡臨床開展以減少并發癥發生，促進早產兒的營養攝入和病情恢復，縮短住院時間。2017年趙學佳等，證明在極地出生體重兒出生10 d時，采用初乳口腔免疫療法的觀察組出現的潴留次數與潴留量明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），完全不潴留與患兒達全胃腸營養胎齡明顯低于對照組，研究同時證實了采用初乳口腔免疫療法的患兒，血清IgA水平及T細胞亞群CD4+、CD4+/CD7+高于對照組，提高了免疫功能，促進喂養順利進行，差異存在統計學意義。三組血清胃泌素與胃蛋白酶原濃度于開奶前無明顯差異，隨著治療時間延長，高頻率治療組與低頻率治療組均高于安慰劑組，高頻率治療組較為明顯，差異有統計學意義（P<0.05），這說明初乳口腔免疫療法可有效提高早產兒胃腸道激素水平，促進胃腸道蠕動，降低喂養并發癥，且高頻率治療優于低頻率。

4 小 結

綜上所述，初乳口腔免疫療法可以在早產兒出生后盡早開展，安全性及可行性均已得到證實，該方法不僅可使初乳得到充分的利用，發揮免疫作用，同時可推進早產兒的喂養進程，減少喂養中斷次數，降低喂養不耐受發生率。現國內外研究者大多使用1 mL無菌注射器進行初乳的滴注，主要考慮到棉簽頭的吸附和脫落，但使用1 mL無菌注射器，可能存在滴注的力度較難控制和把握，速度過快或量過大而引起早產兒的嗆咳或窒息，期望可以有更好的用具得到證實和推廣。且國內初乳采集率低，初乳口腔免疫療法相關研究較少，免疫促進作用需要更多的實驗性研究予以證實。希望越來越多的醫務人員可以重視初乳的收集與利用，將初乳口腔免疫療法在臨床上逐漸推廣和開展。

參考文獻

[1] 王六超.早產兒喂養不耐受危險因素研究[J].吉林醫學，2014，35（1）：79-81.

[2] 夏紅萍，朱建幸，等.早產兒喂養不耐受[J].中國實用兒科雜志，2015，30（2）：95-99.

[3] 周文浩，程國強，等.早產兒臨床管理實踐[M].上海：人民衛生出版社，2016：434-435.

[4] Fanaro S.Feeding intolerance in the preterm infant.Early Human Development，2013，89（5）：S13-S20.

[5] 陳 靜，方拴鋒.喂養不耐受早產兒腸道菌群的研究[J].中國微生態學雜志，2018，30（4）：398-401.

[6] 羅紅志.早產兒喂養不耐受高危因素.中國現代藥物應用[J]，2017，11（22）：55-57.

[7] 張玉玲，李敬風，蔣 麗，等.口腔護理使用母乳預防新生兒呼吸機相關性肺炎的效果[J].中華現代護理雜志，2015（15）：

1805-1807.

本文編輯：趙小龍