三維打印復方丹參口腔崩解片的制備工藝及初步評價

李躍中 唐靚 楊亞冬

[摘要]目的 采用三維（3D）打印技術制備復方丹參口腔崩解片（ODT）及其初步評價。方法 以丹參、三七、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠作為鋪層粉末，以含2% PVP K30的乙醇水溶液為粘結劑。通過3D打印技術，制備復方丹參口腔崩解片，設定ODT半徑5 mm，鋪粉噴涂層高0.1 mm，打印層數30層。并檢測口腔崩解片的崩解時限、硬度、質量、外觀口感及內部結構特征等指標。結果 打印的復方丹參ODT半徑為（5.1±0.1）mm，厚度為（3.2±0.2）mm。藥片的平均質量為167.6 mg（RSD=3.40%），藥片硬度為（1.72±0.20）kg。所制得片劑在1 min以內崩解，孔隙度高，外觀及口感良好，微甜。掃描電鏡觀察結果提示，藥片內部微觀結構較均勻。結論 3D打印的復方丹參ODT孔隙度高，載藥量高，工藝簡易，崩解時限短，口感及外觀良好。3D打印復方丹參口腔崩解片具有一定的可行性。

[關鍵詞] 3D打印；復方丹參；口腔崩解片；崩解時限；硬度

[中圖分類號] R932 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（c）-0048-04

Preparation technology and preliminary evaluation of Orally Disintegrating Tablets of Compound Salvia Miltiorrhiza by three dimensions printing

LI Yue-zhong1 TANG Liang1 YANG Ya-dong2 ZHANG Wen-yuan2▲

1. Institute of Health Food， Zhejiang Academy of Medical Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou 310013， China； 2. Institute of Bioengineering， Zhejiang Academy of Medical Sciences， Zhejiang Province， Hangzhou 310013， China

[Abstract] Objective To prepare Orally Disintegrating Tablets （ODT） of Compound Salvia Miltiorrhiza by three dimensions （3D） printing technology and make a preliminary evaluation. Methods Salvia Miltiorrhiza， Panax Notoginseng， Borneol， lactose， povidone K30， mannitol， aspartame， and silicon dioxide were mixed and used as the printing powders， and alcohol aqueous solution containing 2% PVP K30 was used as the binder. ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza was prepared by 3D printing technology. The ODT was set 5 mm in radius， 0.1 mm in coating layer height， and 30 layers in layer number. Then the disintegration time， hardness， weight， taste， appearance， and internal structure of the ODT were detected. Results The ODT radius of Compound Salvia Miltiorrhiza was about （5.1±0.1） mm in radius， the thickness was （3.2±0.2） mm. The average mass of the tablets was 167.6 mg （RSD=3.40%） and the hardness of the tablets was （1.72±0.20） kg. The prepared tablets disintegrated within 1 min， with high porosity， good appearance and taste， slightly sweet. The results of scanning electron microscopy indicated that the microstructure of the tablets was uniform. Conclusion The 3D printed ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza has high porosity， simple process， short disintegration time， good taste and appearance. It shows that 3D printed ODT of Compound Salvia Miltiorrhiza is feasible to some extent.

[Key words] 3D printing； Compound Salvia Miltiorrhiza； Orally Disintegrating Tablets； Disintegration time； Hardness

隨著口腔崩解片（Orally Disintegrating Tablets，ODT）的優點越來越突出及其制備技術的不斷完善，近幾年中藥口腔崩解片的研制已成為研究熱點。ODT常采用直接壓片法，藥片的孔隙性差，影響崩解速度。需加入較多輔料以實現良好的崩解性及可壓性，適于小劑量原料藥物。三維（3D）打印能生成多孔結構，只需選擇合適的粘結劑，將粉末粘合成形，無需加入過多輔料，適合于含大劑量原料藥物，如中藥制劑的制備。并可采用個性化劑量來滿足患者的需要，是實現個性化醫療的重要手段[1]。但這項技術在制藥行業仍處于起步階段，其潛力尚未得到充分挖掘[2]。

復方丹參片收載于2015年版《中國藥典》[3]，由丹參、三七、冰片3味中藥組成，并與適當的輔料制成的復方制劑。具有活血化瘀，理氣止痛之功效。用于治療胸悶、心絞痛、冠心病、心肌梗死、心肌炎等[4-5]。因此，采用3D打印技術開發復方丹參口腔崩解片具有一定的臨床價值。本實驗將丹參、三七、冰片3D打印成復方丹參口腔崩解片，并對藥片崩解時間、硬度及內部結構特征等指標進行了初步評價，現報道如下。

1儀器、試劑與試藥

1.1儀器與試劑

3D打印機（LTY-200型，上海富奇凡機電科技有限公司）；片劑硬度計（PYS-1型，上海黃海藥檢儀器廠）；掃描電鏡（SU8010，日本HITACHI公司）。乳糖（上海伯奧生物科技有限公司）；甘露醇（上海試劑一廠）；聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30，上海藥用輔料廠）；阿斯巴甜（美國Nutrasweet公司）；微粉硅膠（浙江中維藥業有限公司）。

1.2試藥

丹參提取物（陜西信瑞生物科技有限公司，批號：XR-160923）；超細三七粉（河北美威藥業股份有限公司，批號：160101）；冰片（南京澤朗生物科技有限公司，批號：20120219）。

2方法

2.1鋪層粉末的配制

將“1.1”及“1.2”項下的丹參、三七、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠作為鋪層粉末，將所有鋪層粉末（含藥品、輔料）分別研細，放入55℃干燥箱中干燥1 h，過120目篩，使粉末粒徑≤125 μm。混合粉末，將丹參提取物、超細三七粉、冰片、乳糖、PVP K30、甘露醇、阿斯巴甜、微粉硅膠的質量，分別以30.0∶9.4∶0.6∶15.0∶8.0∶35.0∶1.5∶0.5的比例混合。再經共研后，過120目篩備用。

2.2黏結劑的配制

將2 g PVP K30溶于100 ml 75%乙醇水溶液中，混勻，配制成黏結劑。

2.3設置3D打印工藝參數

設定藥片半徑5 mm，每層鋪粉厚度0.1 mm，每層打印1次，打印次數30次，即共打印30層。

2.4 3D打印復方丹參口腔崩解片工作過程

通過數字控制設計模型，控制粉液3D打印機轉發指令，將“2.1”項下配制的混合粉末通過鋪粉裝置鋪于工作臺（即粉床）上，打印噴頭沿X-Y軸方向移動，通過噴射粘結劑將所選擇的松散粉體粘結在一起，形成二維片層（圖1）[6]；然后粉床向下移動0.1 mm（Z軸方向）。

上述操作逐層重復，每次打印一層，共打印30次，直到最后一層（第30層）打印完成，粘結成3D藥片片劑。打印結束后取出藥片，清除殘留粉末。并將藥片置于50℃干燥箱中干燥1.5 h，即得成品藥片（圖2）[7]。

2.5復方丹參口腔崩解片的初步評價

2.5.1外觀觀察及硬度測試 隨機取6片，測量藥片的直徑、厚度，觀察平整光潔度。采用電子分析天平稱藥片質量，進行重量差異檢測。并使用片劑硬度測試儀測定片劑的硬度，即在片劑的徑向施加壓力使片劑破裂成兩半時儀器上所顯示力的大小。它反映了片劑的機械性能及粘結劑的結合強度。

2.5.2體外崩解時限測定 采用靜態崩解法進行測定，隨機取6片，每次測定1片復方丹參口腔崩解片，靜置于裝有2 ml水的10 ml小燒杯中，水溫與小燒杯溫度均為（37.0±0.5）℃，觀察藥片完全崩解且能全部順利通過2號篩網的時間，即為崩解時間。

2.5.3口腔內崩解時間測定及口感檢查 選6例健康志愿者，每人1片/次。在舌頭中間放置1片復方丹參口腔崩解片，口自然閉上，舌頭保持靜止。當沒有粗砂的感覺時，即為完全崩解，記錄藥片完全崩解時間。以志愿者服用口腔崩解片后的主觀感受來評價片劑的口感與砂礫感情況。

2.5.4藥片結構特征觀察 將藥片從徑向切開，在真空下對橫切面進行噴金處理，然后用掃描電鏡觀察藥片內部結構特征。

3結果

3.1外觀觀察及常規測試結果

3D打印的藥片半徑（5.1±0.1）mm，厚度（3.2±0.2）mm，表面較為平整，色澤均勻，邊緣較整齊（圖3）。藥片平均重量為167.6 mg（RSD=3.40%）。藥片硬度為（1.72±0.20）kg。

3.2崩解時限及口感

藥片體外崩解時間為（46.35±2.21）s。口腔內的崩解時間為（44.42±2.36）s，結果表明，藥片體外與口腔內的崩解時間相近，片劑均能在1 min內崩解，符合中國藥典要求。經過實驗，這些藥片的味道略甜，口感良好，無明顯砂礫感。

3.3藥片結構特征

通過掃描電鏡觀察，藥片內部微觀結構較均勻，呈現疏松多孔隙結構網絡（圖4）。

4討論

傳統制藥技術通常以固定劑量進行大規模生產。長期以來，人們已習慣使用以同樣的藥物、同樣的劑量治療同樣的疾病[1]。然而，在不同個體中，由于種族、性別、年齡、藥物遺傳學和藥物動力學特征的差異，藥物反應（包括藥效和毒性）是有差異的[8]。因此，應該根據不同患者的差異使用不同劑量的藥物進行治療，實現個性化醫療服務。在傳統技術無法充分發揮作用的情況下，現代制藥工業正在尋找與開發新的制藥技術，以彌補傳統的制藥技術的不足[9-10]。

常用的直接壓片法需要高壓縮壓力來確保藥片的足夠強度。然而，壓實過程尤其會影響到藥片的微觀孔隙結構，藥片很難同時擁有較高的孔隙度與較高的機械強度[11]。壓力越大，硬度越大，崩解時限越長。因此，采用直接壓片法時，需添加有助于崩解的基質，輔料用量較大，導致主藥含量低。隨著主藥量增加，崩解時間也延長。因此，直接壓片法適于小劑量原料藥物。如何在不犧牲機械性能的前提下，增加藥片的主藥含量及孔隙度是新的策略[12]。

3D打印技術有這個潛力，有可能改變藥物的設計、處方和生產方式，使藥物能夠根據每個患者的需求量身定制[13]。3D打印與傳統的制造工藝不同，作為一種平臺技術，3D打印是靈活精確可控的，在復雜、多孔隙和特定幾何圖形產品、個性化產品和按需定制產品方面具有競爭優勢[14]。這些優勢為提高藥物的可及性、安全性、有效性創造了機會[15]，并將徹底改變醫療保健行業[16]。3D打印制藥與我國傳統中藥給藥原則是相符合的，在實現個體化給藥方面的獨特優勢，能夠滿足傳統中藥按個體特點開藥方的要求。可實現中醫辯證施治，一人一方的最佳治療效果。且能夠精準制備復雜中藥復方制劑，與中藥的“君臣佐使”配伍原則相符。因此，未來在中藥的研發上采用3D打印技術，有望解決目前中藥應用中存在的諸多問題，并且能在中藥現代化和國際化進程中發揮推動作用。尤其是，3D打印的主要優點在于可生產小批量藥物，每批藥物都有特定的劑量、形狀、大小和釋放特性[17]。

粉液3D打印是將堆疊層用粘結劑而不是壓力黏合在一起，因此有一個高度多孔疏松的網絡，使得結構不那么緊湊，有利于藥片的快速崩解。這是3D打印技術具有優勢的主要原因。另外，3D打印片的賦形劑含有親水性粘結劑PVP K30，在同樣劑量的情況下，3D打印片崩解要比壓縮藥片快得多[1，18]。而且通過調整打印工藝參數（如藥片的半徑和層厚度）可以控制藥物達到一定的劑量。3D打印藥片制備過程簡單重復、自動化程度高，這使得此技術非常適于口腔崩解片的制備。3D打印的ODT不僅為難溶性藥物口服吸收困難的問題提供了新的解決思路，也為老年人、兒童及吞咽困難的特殊疾病患者的臨床用藥開辟了一條有效途徑。

本實驗3D打印的復方丹參ODT孔隙度高，載藥量高，工藝簡易，崩解時限短，口感及外觀良好。這有助于提高特殊患者的依從性并提供其便利，藥片可在口腔內迅速解體，以降低窒息的危險。表明3D打印能夠提供制備ODT的新方法、新策略，適于ODT的制備。但本實驗的3D打印片在重現性、精度及硬度上稍有所欠缺，需要在藥物、輔料及粘結劑及其比例等方面作進一步調整，以提高藥片的穩定性、重現性及硬度。本實驗結果表明，通過3D打印技術制備口腔崩解片具有一定的潛力和可行性。但目前藥物制劑3D打印主要仍處于實驗室初步探索階段[19]，3D打印藥物制劑產業化研發成本較高，要將這種技術應用于工業化生產，面臨許多挑戰[20]，仍有很長的路要走。隨著人類基因圖譜的出現，可控的噴墨打印劑量有望為患者定制藥物帶來解決方案，并有望使個性化治療成為現實。

[參考文獻]

[1]Tian P，Yang F，Xu Y，et al.Oral disintegrating patient-tailored tablets of warfarin sodium produced by 3D printing[J].Drug Dev Ind Pharm，2018，44（12）：1918-1923.

[2]Alhnan MA，Okwuosa TC，Sadia M，et al.Emergence of 3D printed dosage forms：opportunities and challenges[J].Pharm Res，2016，33（8）：1817-1832.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2015年版一部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：1214.

[4]Zhang Y，Wang Y，Meng H，et al.Mechanisms of Fufang Danshen tablets on treating heart failure via regulating AT1-mediated PLA2-COX2/5-LOX metabolic pathway[J].Chin J Chin Mat Med，2018，43（12）：2593-2599.

[5]Ren-an Q，Juan L，Chuyuan L，et al.Study of the protective mechanisms of Compound Danshen Tablet （Fufang Danshen Pian） against myocardial ischemia/reperfusion injury via the Akt-eNOS signaling pathway in rats[J].J Ethnopharmacol，2014，156（2）：190-198.

[6]王運贛，王宣.3D打印技術（修訂版）[M].武漢.華中科技大學出版社，2014：50.

[7]王運贛，王宣.黏結劑噴射與熔絲制造3D打印技術[M].西安.西安電子科技大學出版社，2016：78.

[8]Zhang J，Vo AQ，Feng X，et al.Pharmaceutical Additive Manufacturing：a Novel Tool for Complex and Personalized Drug Delivery Systems[J].AAPS Pharm Sci Tech，2018，19（8）：3388-3402.

[9]林啟鳳，楊帆，范凱燕，等.3D打印速效救心口崩片的制備研究[J].廣東藥學院學報，2016，32（1）：1-4.

[10]Khaled SA，Burley JC，Alexander MR，et al.3D printing of five-in-one dose combination polypill with defined immediate and sustained release profiles[J].J Control Release，2015，217（3）：308-314.

[11]Yu DG，Branford-White C，Ma ZH，et al.Novel drug delivery devices for providing linear release profiles fabricated by 3DP[J].Int J Pharm，2009，370（1-2）：160-166.

[12]Goyanes A，Buanz AB，Hatton GB，et al.3D printing of modified-release aminosalicylate （4-ASA and 5-ASA） tablets[J].Eur J Pharm Biopharm，2015，89（2）：157-162.

[13]Awad A，Trenfield SJ，Gaisford S，et al.3D printed medicines：A new branch of digital healthcare[J].Int J Pharm，2018，548（1）：586-596.

[14]Osouli-Bostanabad K，Adibkia K.Made-on-demand，complex and personalized 3D-printed drug products[J].Bioimpacts，2018，8（2）：77-79.

[15]Prasad LK，Smyth H.3D printing technologies for drug delivery：a review[J].Drug Dev Ind Pharm，2016，42（7）：1019-1031.

[16]Goyanes A，Robles MP，Buanz A，et al.Effect of geometry on drug release from 3D printed tablets[J].Int J Pharm，2015， 494（2）：657-663.

[17]Trenfield SJ，Awad A，Goyanes A，et al.3D Printing pharmaceuticals：drug development to frontline care[J].Trends Pharmacol Sci，2018，39（5）：440-451.

[18]Yu DG，Branford-White C，Yang YC，et al.A novel fast disintegrating tablet fabricated by three-dimensional printing[J].Drug Develop Ind Pharm，2009，35（12）：1530-1536.

[19]Singhvi G，Patil S，Girdhar V，et al.3D-printing：an emerging and a revolutionary technology in pharmaceuticals[J].Panminerva Med，2018，60（4）：170-173.

[20]Pravin S，Sudhir A.Integration of 3D printing with dosage forms：A new perspective for modern healthcare[J].Biomed Pharmacother，2018，107（2）：146-154.

（收稿日期：2018-12-18 本文編輯：孟慶卿）