AT1R基因多態性與高血壓患者左室舒張功能不全的相關性

陳偉達 崔瓏饒 董天崴

[摘要]目的 研究血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1R）多態性與高血壓患者左室舒張功能不全的相關性。方法 選取2018年1～5月我院收治的100例原發性高血壓（EH）患者作為研究對象，檢測所有入選患者AT1R基因分型，測量其血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、心率（HR）、左室舒張功能指標[舒張早期峰值血流速度（EPFV）、舒張晚期峰值血流速度（APFV）、EPFV/APFV、E峰減速度時間（DT）、等容舒張時間（IVRT）、二尖瓣口舒張早期E波的峰值流速/二尖瓣環運動的峰值速度比值（E/Em）]、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）指標[血漿醛固酮（ALD）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）]、血漿B型鈉尿肽（BNP），并分析各項指標與AT1R基因分型的相關性。結果 三種基因類型的SBP、DBP、HR、左室舒張功能各項超聲指標、血漿BNP及RAAS指標比較，差異有統計學意義（P<0.05）。AT1R基因不同類型與SBP、DBP、HR、ALD、AngⅡ、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相關（r均≥0.3，P<0.05）；AT1R基因不同類型（AA、AC、CC）與EPVF、EPFV/APFV均成負相關（|r|均≥0.3，P<0.05）。AngⅡ、ALD與SBP、DBP、HR、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相關（r均≥0.3，P<0.05）；AngⅡ、ALD與EPVF、EPFV/APFV均成負相關（|r|均≥0.3，P<0.05）。結論 AT1R基因多態性與EH患者的血壓、HR、血漿BNP水平、左室舒張功能指標、RAAS指標具有明確的相關性。

[關鍵詞]原發性高血壓；AT1R基因；左室舒張功能不全；腎素-血管緊張素-醛固酮系統

[中圖分類號] R544.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（c）-0004-04

Correlation between AT1R gene polymorphism and left ventricular diastolic dysfunction in patients with hypertension

CHEN Wei-da CUI Long-rao DONG Tian-wei▲

The First Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Heilongjiang Province， Jiamusi 154002， China

[Abstract] Objective To study the correlation between angiotensin Ⅱ type 1 receptor （AT1R） polymorphism and left ventricular diastolic dysfunction （LVDD） in patients with hypertension. Methods One hundred patients with essential hypertension （EH） admitted to our hospital from January to May 2018 were selected as the research objects. The AT1R genotyping in all selected patients was detected. The blood pressure （systolic blood pressure [SBP]， diastolic blood pressure [DBP]）， heart rate （HR）， left ventricular diastolic function index （early diastolic peak blood flow velocity [EPFV]， late diastolic peak blood flow velocity [APFV]， EPFV/APFV， E-peak deceleration time [DT]， isovolumic relaxation time [IVRT]， peak velocity of early E-wave of mitral valve diastolic/peak velocity ratio of mitral annulus motion [E/Em]）， renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） index （aldosterone [ALD]， angiotensin Ⅱ [AngⅡ]） and plasma B-type natriuretic peptide （BNP） were measured among different genes， and the correlation between various indicators and AT1R genotyping was analyzed. Results There were significant differences in SBP， DBP， HR， left ventricular diastolic function， plasma BNP and RAAS among the three gene types （P<0.05）. There were positive correlations between different types of AT1R gene （type AA， AC， CC） and SBP， DBP， HR， ALD， AngⅡ， BNP， APFV， IVRT， DT and E/Em （r≥0.3， P<0.05）. The different types of AT1R gene （type AA， AC， CC） were negatively correlated with EPVF and EPFV/APFV （|r|≥0.3， P<0.05）. Ang II and ALD were positively correlated with SBP， DBP， HR， BNP， APFV， IVRT， DT and E/Em （r≥0.3， P<0.05）. Ang II and ALD were negatively correlated with EPVF and EPFV/APFV （|r|≥0.3， P<0.05）. Conclusion The AT1R gene polymorphism has a clear correlation with blood pressure， HR， plasma BNP level， left ventricular diastolic function index and RAAS index in EH patients.

[Key words] Essential hypertension； AT1R gene； Left ventricular diastolic dysfunction； Renin-angiotensin-aldosterone system

原發性高血壓（EH）是一種常見的心腦血管系統病變，患者在長期血壓異常升高的狀態下可誘發左心室（左室）重構，導致左室舒張功能不全[1-3]。誘發EH的因素較復雜，但與腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活具有密切相關性，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及其受體與EH的形成、演進及心、腦并發癥的發生間關系最為密切。目前已知的AngⅡ受體包括4類亞型，分別為AngⅡ-1型受體（AT1R）、AngⅡ-2型受體（AT2R）、AngⅡ-3型受體（AT3R）、AngⅡ-4型受體（AT4R），其中AT1R在EP患者心腦血管的病理變化過程中作用最為顯著。AT1R以收縮血管、水鈉潴留與增殖血管平滑肌細胞為主要生理功能。人體內AT1R為AT1R基因編碼所合成，共有5種基因多態性，其中A1166C變種因與EP的形成進展、高血壓性心力衰竭、腦卒中、動脈粥樣硬化、過敏性紫癜等心腦血管病變具有相關性而被廣泛關注[4-6]。A1166C位于3′非翻譯區當中出現A/C顛倒，而形成3種基因類型分別為AA、AC、CC型。為了研究AT1R基因AA、AC、CC三種類型與EH患者左室舒張功能不全的相關性，本院特開展本次研究，以期為今后EH的治療提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1～5月我院收治的100例EH患者作為研究對象，依據剔除標準剔除6例患者，實際共納入94例患者。采取聚合酶鏈式反應（PCR）檢測94例入選患者的AT1R基因分型，其中攜帶AT1R AA型基因的患者39例，攜帶AT1R AC型基因的患者27例，攜帶AT1R CC基因的28例。AA型患者中，男21例，女18例；年齡45～78歲，平均（61.54±8.16歲）；EH病程8～21年，平均（8.07±4.96）年；合并癥：糖尿病11例，高脂血癥16例，冠心病5例。AC型患者中，男15例，女12例；年齡46～79歲，平均（62.01±8.69）歲；EH病程7～22年，平均（14.63±5.32）年；合并癥：糖尿病9例，高脂血癥11例，冠心病4例。CC型患者中，男16例，女12例；年齡45～78歲，平均（60.92±7.83歲）；EH病程6～21年，平均（13.96±5.17）年；合并癥：糖尿病11例，高脂血癥12例，冠心病6例。三種基因類型的性別、年齡、合并癥等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究于我院醫學倫理委員會批準后開展。

1.2納入及排除標準

診斷標準：①《中國高血壓防治指南》；②《射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識》[7-8]。納入標準：①同時符合上述兩項診斷標準的患者；②在本院行超聲心動圖檢查表明左室收縮功能為正常～輕度異常，左室射血分數高于45%；③存在明確的左室舒張功能不全；④美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；⑤在知曉本次研究相關內容后自愿參與并簽署了知情同意文件的患者。排除標準：①繼發性高血壓及其他類型的高血壓患者；②肝、腎功能嚴重不全的患者；③處于哺乳期、妊娠期、心腦血管事件急性期、手術與嚴重外傷恢復期等特殊生理、病理時期的患者；④合并慢性阻塞性肺疾病的患者；⑤心肌病、心臟瓣膜病、縮窄性心包炎等心臟病患者；⑥惡性腫瘤患者。剔除標準：①接受本次研究相關檢查前失訪的患者；②急性心腦血管事件、突發其他重大疾病、創傷等可能影響檢測結果的患者；③患者自愿退出。

1.3方法

①測量患者的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、心率（HR）。②左室舒張功能超聲指標檢測：全部患者均在本院接受超聲檢查，分別行多普勒超聲、二維超聲、M型超聲、TDI超聲檢查各項超聲指標。③RSSA指標與血漿B型鈉尿肽（BNP）檢測方法：采取患者空腹清晨外周靜脈血5 ml，使用離心機按3000 r/min速度離心10 min，取得血漿后，按免疫層析法測定BNP水平，按化學發光方法測定血漿醛固酮（ALD）與AngⅡ水平。④研究方法：比較三種基因類型患者上述各項指標的差異性，分析AT1R基因各類型與上述各項指標間的相關性，并分析RSSA指標與血壓、血漿BNP水平、左室舒張功能超聲指標間的相關性。

1.4觀察指標

觀察AA、AC、CC型患者的SBP、DBP、HR、左室舒張功能超聲指標[舒張早期峰值血流速度（EPFV）、舒張晚期峰值血流速度（APFV）、EPFV/APFV、E峰減速度時間（DT）、等容舒張時間（IVRT）、二尖瓣口舒張早期E波的峰值流速/二尖瓣環運動的峰值速度比值（E/Em）]、RAAS指標（ALD、AngⅡ）及血漿BNP水平。

1.5統計學方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態分布者轉換為正態分布后行統計學分析；計量資料多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采取LSD-t法分析；兩組連續變量相關性采取Pearson分析，等級變量相關性采取Spearman分析，以|r|≥0.3為具有相關性，|r|值越高表明相關性越高，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三種基因類型血壓、HR的比較

三種基因類型的SBP、DBP、HR比較，差異有統計學意義（P<0.05）；進一步兩兩比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2三種基因類型左室舒張功能超聲指標的比較

三種基因類型的左室舒張功能各項超聲指標比較，差異有統計學意義（P<0.05）；進一步兩兩比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3三種基因類型血漿BNP、RAAS指標的比較

三種基因類型的ALD、AngⅡ、血漿BNP水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）；進一步兩兩比較，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

2.4 AT1R基因多態性與各項指標的相關性分析

AT1R基因AA型賦值為1，AC型賦值為2，CC型賦值為3。AT1R基因不同類型與SBP、DBP、HR、ALD、AngⅡ、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相關（r均≥0.3，P<0.05）；AT1R基因不同類型與EPFV、EPFV/APFV均成負相關（|r|均≥0.3，P<0.05），具體見表4。

2.5 RAAS系統指標與各項指標的相關性分析

AngⅡ、ALD與SBP、DBP、HR、BNP、APFV、IVRT、DT、E/Em均成正相關（r均≥0.3，P<0.05）；AngⅡ、ALD與EPVF、EPFV/APFV均成負相關（|r|均≥0.3，P<0.05），具體見表5。

3討論

近年來，我國EH發病率呈現出逐年遞增趨勢，這一現象的發生主要與我國經濟水平提高后國民飲食結構發生重大改變、遺傳、環境等因素有關，另一方面也與國民健康意識逐漸提高、定期體檢人數大幅升高有關。人體的血壓長期處在高于正常水平上限的異常狀態下，心、腦、血管等靶器官均可出現不同程度的損傷[9-10]。人體為完成血液循環的需求，在血壓水平異常升高的情況下，左室收縮力度必將隨血壓升高而加強，以拮抗過高的外周阻力完成血液泵注全身需要，長期如此可誘使左室重構。以過度負荷為誘因的左室結構改變是左室舒張功能不全的病理基礎[11-12]。EH患者合并心室重構時主要可見左室肥厚（LVH）、心肌纖維化等臨床表現。因此左室重構的發生可導致心肌順應性減低、硬度上升及左室舒張功能障礙，久之則可發生室性心律失常、心力衰竭、心肌缺血、腦卒中等心腦血管系統病變。BNP為近年來臨床上常用的一種新型心力衰竭診斷定量標志物，其能夠準確地反映左室收縮功能情況，也可準確反映左室舒張功能情況、右室功能情況與瓣膜功能狀態[13-14]。射血分數正常的心力衰竭在臨床診斷中具有一定難度，而以BNP為標志物輔助診斷能夠有效提高臨床診斷的準確率。這主要是由于左室肥厚、心室應力上升、容量負荷加大可直接導致左室合成內源性BNP從而使血漿中的BNP水平出現異常高表達，因此檢測血漿BNP的水平可準確診斷左室舒張功能障礙。RAAS是EH形成與進展的一項重要誘因，其主要通過調節人體外周循環的阻力及血容量而起到控制血壓的作用[15]。AngⅡ可增強血管的收縮功能、促進腎上腺皮質合成分泌ALD，因此AngⅡ為RAAS激活的一項主要因素，也是促使血壓異常升高的一個重要誘因。AngⅡ能夠加強氧化輔酶Ⅱ的活性，或還原輔酶Ⅱ從而生成過量超氧負離子，誘導血管的氧化應激反應與炎性應激反應，加重內皮功能異常，從而發揮促進動脈粥樣硬化、心血管病變形成與進展的作用。

本研究結果顯示，攜帶不同AT1R基因類型EH患者的血壓、HR、左室舒張功能超聲指標、BNP水平及RAAS指標比較，差異有統計學意義（P<0.05），且表現為AA型優于AC型、CC型，AC型優于CC型，提示CC型患者的血壓可能更高、HR更快、左室舒張功能更差且BNP、ALD、AngⅡ水平更高，因此對此類患者的治療更應注意評估療效并及時調整治療方案與用藥劑量。相關性分析結果顯示，AT1R基因的AA型、AC型、CC型不同分型與EH患者的血壓、HR、左室舒張功能超聲指標、BNP水平及RAAS指標均具有統計學相關性，其中與左室舒張功能超聲指標APEV、IVRT、DT、E/Em均成中度正相關性（0.5≤r<0.8，P<0.05），與左室舒張功能超聲指標EPFV、EPFV/APEV均成中度負相關性（0.5≤|r|<0.8，P<0.05），而與RSSA指標AngⅡ、ALD均成高度正相關性（r≥0.8，P<0.05），提示不同AT1R分型的EH患者RSSA激活程度存在著明確相關性，其相關性的特征亦為CC型較AA型、AC型嚴重，AC型較AA型嚴重。鑒于RSSA激活在EH形成、演進發揮的重要作用，本研究對RSSA指標與左室舒張功能進行了相關性分析，結果顯示，RSSA指標AngⅡ與各項左室舒張功能超聲指標間均具有高度相關性（|r|≥0.8，P<0.05），ALD與EPFV、APFV、EPFV/APFV、IVRT、DT間均具有中度相關性（0.5≤|r|<0.8，P<0.05），與E/Em也具有高度相關性（r≥0.8，P<0.05）。提示RSSA在AT1R基因不同分型EH患者的左室舒張功能不全中均發揮著重要作用，CC型患者RSSA激活程度較其他兩種分型更嚴重，左室舒張功能隨之降低且降低輻度高于其他兩種分型。

綜上所述，AT1R基因多態性與高血壓患者的左室舒張功能不全、RSSA激活及血壓、HR等指標均具有明確的相關性，相關的特征為CC型患者左室舒張功能不全、RSSA激活程度及血壓、HR等指標均較其他兩種類型患者更為嚴重，而AA型患者各項指標則優于AC型與CC型。

[參考文獻]

[1]梁麗艷，余琴，劉順民，等.原發性高血壓伴左室舒張功能不全患者血尿酸水平的變化[J].新疆醫學新疆醫學，2017， 47（12）：1364-1366.

[2]郭佳佳，胡松，趙鵬飛，等.老年高血壓患者血栓前狀態與左室舒張功能減退的相關性研究[J].中國全科醫學，2014， 17（31）：3704-3707.

[3]劉羽，宋鈺，陳重澤.組織多普勒成像技術評估高血壓患者左室舒張功能的價值[J].福建醫藥雜志，2018，40（1）：62-64.

[4]楊榆玲，吳玲，付麗茹，等.云南彝族女性AGT M235T、AT1R A1166C多態性與原發性高血壓的相關性研究[J].臨床心血管病雜志，2014，30（3）：251-254.

[5]鐘志雄，劉大男，王紹紅，等.AT1R基因A1166C多態性與貴州布依族、漢族原發性高血壓的相關性研究[J].臨床心血管病雜志，2016，32（4）：372-376.

[6]周昌龍，孫曉川，賀學農，等.AT1R基因多態性與高血壓腦出血后腦組織中AT1R表達的相關性研究[J].重慶醫學，2014，43（21）：2691-2694.

[7]中國高血壓防治指南起草委員會.中國高血壓防治指南[J].高血壓雜志，2000，8（1）：94-102.

[8]大連第二屆中國心力衰竭論壇.射血分數正常心力衰竭診治的中國專家共識[J].中國醫刊，2010，45（11）：63-67.

[9]Brinker SK，Pandey A，Ayers CR，et al.Association of cardiorespiratoryfitness with left ventricular remodeling and diastolic function：the cooperclinic longitudinal study[J].JACC Heart Fail，2014，2（3）：238-246.

[10]Kerkhof PL.Characterizing heart failure in the ventricular volume domain[J].Clin Med Insights Cardiol，2015，9（1）：11-13.

[11]趙芳卿，劉巖，王珂，等.高血壓病患者左室舒張功能不全與脈搏波傳導速度的相關性[J].臨床心血管病雜志，2015，31（7）：761-765.

[12]丁玫，馮先瑞，閆媛媛，等.超聲心動圖在評估左室舒張性心力衰竭患者左心形態及舒張功能中的作用[J].中國老年學雜志，2016，36（15）：3669-3670.

[13]宗立庚.左房容積指數與血清N末端腦鈉肽原水平在原發性高血壓患者左室舒張功能評估中的價值[J].中國老年學雜志，2016，36（12）：2902-2904.

[14]寇惠娟，汪鑫，高登峰，等.高血壓患者血壓晝夜節律、B型腦鈉肽與左心室肥厚的關系[J].中國醫學科學院學報，2016，38（5）：514-521.

[15]Kooffreh ME，Anumudu CI，Duke R，et al.Angioten-sin Ⅱ type 1 receptor A1166C gene polymorphism and essential hypertension in Calabar and Uyo cities，Nigeria[J].Indian J Hum Genet，2013，19（2）：213-218.

（收稿日期：2018-07-02 本文編輯：任秀蘭）