動(dòng)脈粥樣硬化中藥治療機(jī)制的研究進(jìn)展

張強(qiáng) 羅毅

【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程復(fù)雜，受到很多因素的影響，嚴(yán)重威脅著人類生命健康。它是心腦血管不良事件發(fā)生的重要原因。近些年來(lái)，隨著人們生活水平的不斷提高以及不良生活方式的出現(xiàn)，其發(fā)病率逐年升高。越來(lái)越多的研究表明，傳統(tǒng)中藥單體或復(fù)方對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療有著確切的臨床效果。本文將從調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎抗氧化等幾個(gè)方面，闡述其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】中藥；血脂；動(dòng)脈粥樣硬化

【中圖分類號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2019.11..03

Advances in Research on Therapeutic Mechanisms of Traditional Chinese Medicine for Atherosclerosis

ZHANG Qiang，LUO Yi

（Department of Encephalopathy，Suzhou Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Jiangsu Suzhou 215101，China）

【Abstract】The occurrence of atherosclerosis is complicated， and it is affected by many factors， which seriously threatens human health. It is an important cause of adverse cardiovascular and cerebrovascular events. In recent few years， with the continuous improvement of people's living standard and the appearance of unhealthy lifestyles， the incidence rate is increasing year by year. More and more studies show that the traditional Chinese medicine included monomer and compound has a definite clinical effect on the treatment of atherosclerosis. In this article， we will expound the mechanism of anti atherosclerosis from the aspects of regulating lipid metabolism，

anti-inflammatory and anti-oxidation.

【Key words】Traditional Chinese medicine；Blood lipid；Atherosclerosis

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種進(jìn)展緩慢的心血管系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病。目前認(rèn)為其病因是多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果，其形成是因?yàn)閯?dòng)脈壁細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、單核細(xì)胞、血小板、低密度脂蛋白、局部血液動(dòng)力學(xué)、環(huán)境及遺傳等多方面因素一系列復(fù)雜作用的結(jié)果。它的發(fā)生發(fā)展的順序?yàn)橹|(zhì)條紋、纖維斑塊、粥樣斑塊、臨床合并癥出現(xiàn)四個(gè)階段。細(xì)胞水平的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）作為維持膽固醇動(dòng)態(tài)平衡的關(guān)鍵環(huán)節(jié)被逐漸深入研究。研究發(fā)現(xiàn)適度細(xì)胞自噬，促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出而影響RCT過(guò)程[1]，若細(xì)胞自噬被抑制，RCT過(guò)程也將終止，從而證實(shí)了細(xì)胞自噬是RCT的關(guān)鍵一環(huán)。由于病因及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，故臨床往往采取綜合治療以改善癥狀。日前中醫(yī)藥在動(dòng)脈粥樣硬化方面的應(yīng)用日益增多，主要包括補(bǔ)肝益腎類、活血化瘀類、消痰降脂類中藥復(fù)方或單體等等，因而對(duì)其抗AS的作用機(jī)制的研究也逐漸深入。

1 中醫(yī)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)中無(wú)AS這一病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)及病理變化，本病多屬于“瘀證”“脈痹”等病證的范疇，病至后期出現(xiàn)相應(yīng)器官病變時(shí)，則可屬于“中風(fēng)”“胸痹”“壞疽”等病證范疇[2]。從病因?qū)W角度講，主要是飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞逸過(guò)度等引起。《諸病源候論》提出：“寒氣客于五臟六腑，因虛而發(fā)，上沖胸間，則胸痹”。《癥因脈治》曰：“胸痹之因，痰凝血滯”。尤其是張山雷《中風(fēng)斟詮》提到：“肥甘太過(guò)，釀痰蘊(yùn)濕，積熱生風(fēng)，致為暴仆偏枯，卒然而發(fā)，如有物擊之使仆者，故曰仆擊”。大部分學(xué)者認(rèn)為AS的總體病機(jī)屬于本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣血陰陽(yáng)虧虛為主，標(biāo)實(shí)以淤血、痰濁、熱毒等為主。目前根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局[3]頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，可將動(dòng)脈粥樣硬化分為4個(gè)證型，包括氣虛血瘀證、痰瘀互結(jié)證、脾虛濕盛證、肝腎陰虛證，但在臨床工作中，仍存在其他很多證候，故目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。然而中醫(yī)治則和選方用藥多種多樣，中藥的成分以及其作用機(jī)制的復(fù)雜性，導(dǎo)致中醫(yī)治療動(dòng)脈粥樣硬化沒(méi)有一致的指導(dǎo)原則。

2 中藥治療動(dòng)脈硬化的具體機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)血脂代謝

血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生的病理基礎(chǔ)，在高脂血癥長(zhǎng)期存在的情況下，血漿膽固醇（TC）及氧化低密度脂蛋白損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，從而改變內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面的特性[4]。研究證實(shí)[5]高密度脂蛋白（HDL）水平的降低和血漿低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）水平的持續(xù)升高與AS的發(fā)生成正相關(guān)。因此，通過(guò)適當(dāng)?shù)乃幬镏委熒吒呙芏戎鞍淄瑫r(shí)降低LDL可改善AS的程度。

劉傳亮等[6]研究顯示復(fù)方中藥制劑（枸杞子、決明子）可以降低動(dòng)脈粥樣硬化豚鼠的血脂水平，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的形成。蔣世偉等[7]發(fā)現(xiàn)通脈化濁湯可升高血中高密度脂蛋白水平，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝功能方面表現(xiàn)出良好的療效，證實(shí)了其臨床防治AS的效果。上述研究充分表明中藥單藥或復(fù)方可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。無(wú)論是中藥單體還是復(fù)方都能通過(guò)不同的作用機(jī)制有效調(diào)節(jié)血TC、TG、LDL-C、HDL-C的水平，從而降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。但是不同的中藥單體或復(fù)方調(diào)節(jié)血脂的機(jī)制不盡相同，這可作為未來(lái)的研究的一個(gè)方向。

2.2 抗炎作用

近幾年，隨著基礎(chǔ)研究的發(fā)展，AS[8]是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病的觀點(diǎn)已被普遍接受，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的粘附是炎癥的起始步驟，并由炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的粘附因子介導(dǎo)。白介素-1β（IL-1β）、干擾素（IFN-α）是兩種重要的炎性因子，能誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子等的合成，與AS形成相關(guān)。

王創(chuàng)暢等[9]研究發(fā)現(xiàn)雙黃連、丹參多酚酸鹽均能通過(guò)調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化大鼠TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)血脂水平，減輕炎癥反應(yīng)，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛患者在服用通心絡(luò)復(fù)方4周后，其血清中的超敏CRP、TNF-α水平較前顯著降低，證明通心絡(luò)可抑制炎癥反應(yīng)。李世林等[11]實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，用牡丹皮干預(yù)由二甲苯所致的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)模型和耳腫脹模型，能明顯緩解小鼠耳廓腫脹，同時(shí)能抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，緩解滲出性水腫為主的早期炎癥反應(yīng)。以上研究都表明不同中藥通過(guò)不同作用機(jī)制抑制血管炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。而炎性反應(yīng)貫穿在AS發(fā)生發(fā)展整個(gè)過(guò)程中，有效的抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)可有效的緩解AS的疾病進(jìn)程。

2.3 細(xì)胞自噬

能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定減少其死亡，減少平滑肌細(xì)胞吞噬脂質(zhì)及無(wú)序增殖，能夠通過(guò)多環(huán)節(jié)發(fā)揮抗AS作用。

近年來(lái)，關(guān)于細(xì)胞自噬方面的研究逐年增多。現(xiàn)已證明能夠促進(jìn)細(xì)胞自噬功能的中藥有姜黃素、白藜蘆醇、熊果酸、木樨草素等[12-14]。芎芍膠囊能夠促進(jìn)膽固醇跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，保護(hù)HDL功能，促進(jìn)RCT進(jìn)行最終增加膽固醇流出，抗AS作用確切[15-16]。目前相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)證明，活血化瘀單藥及復(fù)方能夠通過(guò)多種機(jī)制達(dá)到抗AS作用，這些機(jī)制涉及調(diào)脂、抗炎、保護(hù)細(xì)胞內(nèi)皮、降低血液黏稠度等多個(gè)方面。細(xì)胞自噬促進(jìn)細(xì)胞膽固醇流出是RCT的起始關(guān)鍵環(huán)節(jié)，已發(fā)現(xiàn)活血化瘀中藥能夠影響促進(jìn)細(xì)胞自噬過(guò)程相關(guān)蛋白。此研究仍需進(jìn)一步深入，為臨床實(shí)踐提供理論基礎(chǔ)。

2.4 抑制血管

平滑肌細(xì)胞增殖遷移血管平滑肌細(xì)胞（Vascular smoothmusdecell，VSMC）的增殖是動(dòng)脈粥樣硬化重要的細(xì)胞病理基礎(chǔ)。

鄭紅花等[17]研究得出川芎嗪能夠抑制大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖，且高濃度川芎嗪可促進(jìn)大鼠氣道平滑肌細(xì)胞的凋亡。白洪波等學(xué)者研究[18]認(rèn)為鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯可抑制細(xì)胞增殖，促使凋亡升高，通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖凋亡平衡，阻止血管重塑。

2.5 保護(hù)血管內(nèi)皮

血管內(nèi)皮細(xì)胞除了具有交換血液和組織液等代謝產(chǎn)物的作用，同時(shí)它還是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌腺和效應(yīng)器官。一旦出現(xiàn)內(nèi)皮損傷則會(huì)導(dǎo)致滲透性升高，血凝狀態(tài)改變，促進(jìn)血管收縮的細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致血管極易發(fā)生痙攣。因此保護(hù)血管內(nèi)皮抗氧化是減緩AS進(jìn)展的重要機(jī)制。

俞靜等[19]研究發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能夠?qū)Ψ派渌鸬难軆?nèi)皮損傷起到一定的保護(hù)作用，同時(shí)可減輕內(nèi)皮細(xì)胞的因過(guò)度氧化而導(dǎo)致的損傷。楊研華等[20]發(fā)現(xiàn)牛膝總皂苷對(duì)于尿酸鈉致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，同時(shí)能夠提高血管內(nèi)皮細(xì)胞活性，使其接近正常細(xì)胞，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。

綜上所述，中醫(yī)藥以整體觀念為指導(dǎo)，通過(guò)辨證論治，采用合理的中藥干預(yù)，達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。目前多項(xiàng)研究表明，大部分的中藥單體和復(fù)方的具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多方向的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制，而且毒副作用較小，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化這種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病有其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

3 結(jié) 論

中藥在防治動(dòng)脈粥樣硬化及其穩(wěn)定斑塊等方面的臨床療效肯定，其主要是從調(diào)節(jié)血脂、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、降低血小板的聚集和粘附，防止血栓形成等幾方面發(fā)揮抗AS的作用。但是中藥的有效成分和作用機(jī)制在分子生物學(xué)上的研究仍需加強(qiáng)，需要進(jìn)行多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲研究以進(jìn)一步明確，為臨床工作提供可靠地理論基礎(chǔ)，能更好的指導(dǎo)臨床遣方用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] Mireille O，Vivian F，Esther M，et al.Autophagy regulates cholesterol efflux from macrophage foam cells vialysosomal acid lipase [J].Cell Metab，2011，13（6）：655 667.

[2] 張艷虹，徐鳳芹.活血化瘀中藥調(diào)控細(xì)胞自噬抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018（08）.

[3] 鄭筱萸.鼓勵(lì)和引導(dǎo)藥學(xué)技術(shù)人員積極加入執(zhí)業(yè)藥師隊(duì)伍[J].中國(guó)藥業(yè)，2002（08）.

[4] 白細(xì)胞介素28B的基因多態(tài)性與丙型肝炎病毒感染轉(zhuǎn)歸的關(guān)系[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)，2015（10）.

[5] Chen Y，Wang W J.[Relationships between insulin resistant and hypertension and traditional Chinese medicine intervention][J].Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao，2010，8（12）：1114-1118.

[6] Yang Q，Wang S，Xie Y，et al.Effect of salvianolic acid B and paeonol on blood lipid metabolism and hemorrheology in myocardial ischemia rabbits induced by pituitruin[J].Int J Mol Sci，2010，11（10）：3696-3704.

[7] 蔣世偉，呂曉東.通脈化濁湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化大鼠載脂蛋 白的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，14（7）：74-76.

[8] 張紅明，張 驍，李曉燕.基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化 斑塊穩(wěn)定性的影響[J]中華老年心腦血管病雜志，2014，16（10）：1109-1111.

[9] 王創(chuàng)暢，吳 偉，等.清熱、活血中藥調(diào)控TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2018，36（03）.

[10] 過(guò) 晶，陳 風(fēng)，過(guò)云峰，等.通心絡(luò)膠囊對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者血清高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α的影響[J].中國(guó)微循環(huán)，2009（06）.

[11] 李世林.牡丹皮鎮(zhèn)痛抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006（01）.

[12] Zhang Y，Cao X，Zhu W，et al.Resveratrol enhances autophagic flux and promotes ox LDL degradation in HUVECs via upregulation of SIRT1[J].Oxid Med Cell Longev，2016，2016：7589813.

[13] Zhang BC，Zhang CW，Wang C，et al.Luteolin attenuates foam cell formation and apoptosis in Ox LDL stimulated macrophages by enhancing autophagy[J].Cell Physiol Biochem，2016，39（5）：2065-2076.

[14] 李 麒.基于細(xì)胞自噬理論探討黃芩苷抑制apoE/小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展和促進(jìn)斑塊穩(wěn)定的分子機(jī)制研究[D].濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[15] 張艷虹，徐鳳芹.芎芍膠囊對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔主動(dòng)脈NF-κB及相關(guān)炎癥因子的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29（7）：2334-2337.

[16] Zhang YH，Zhang Y，Li J，et al .Protective effects of Xiongshao Capsule on anti inflammatory function of high density lipoprotein in atherosclerosis rabbit model[J].Chin J Integr Med，2017，23（5）：357、361.

[17] 鄭紅花，李映紅，羅德生，等.川芎嗪對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用及機(jī)制[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2006（04）.

[18] 白洪波，曲悅君，許繼德，等.川芎嗪抑制大鼠氣道平滑肌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011（06）

[19] 俞 靜，花寶金，樸炳奎.延胡索乙素對(duì)放射所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].中華腫瘤防治雜志，2011（08）.

[20] 楊研華，尹 蓮，朱曉勤，等.牛膝總皂苷的制備及其保護(hù)尿酸鈉致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用[J].中醫(yī)藥信息，2010（02）.

本文編輯：趙小龍