國內白血病合并結核病臨床病例分析

李虹艾， 李幫濤， 劉 鸝， 鄒少秋， 崔 蘭， 海元平， 黃 婷， 向 偉

結核感染是白血病患者中少見的一類合并癥，但其在血液系統惡性疾病患者中患病率遠高于普通人群，由于白血病合并結核病早期臨床癥狀不典型，如不能及時控制，病情發展迅速，臨床醫師對其缺乏足夠的認識，易造成誤診或漏診，病死率高。目前我國有關白血病合并結核病的文獻報道多為小樣本或個案，本研究擬對國內白血病合并結核病病例進行分析，旨在探討國人白血病合并結核病的臨床特點及診治策 略。

1 材料與方法

1.1 檢索方法

使用計算機檢索數據庫，包括中國知網（CNKI）、重慶維普數據庫（CQVIP）、萬方電子期刊數據庫以及Pubmed數據庫。中文檢索詞為：“白血病”“結核”“化療”；英文檢索詞為：“leukemia”“tuberculosis”“chemotherapy”。 檢 索截止時間為2018年7月。

1.2 文獻的納入及排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究對象為確診白血病，并且治療過程中合并結核病的住院患者。白血病和肺結核的診斷分別參照血液病診斷及療效標準和WS288-2008肺結核診斷標準[1-2]；肺外結核診斷標準包括：①組織學檢查發現抗酸桿菌或結核桿菌培養陽性；②組織學檢查提示結核性改變且經驗性抗結核治療有效。（2）文章類型為一次文獻，文獻為研究類型，研究因素類似，資料完整。（3）研究對象為中國人群。

1.2.2 排除標準 ①研究對象包含再生障礙性貧血、骨髓異常增生綜合征等其他血液系統惡性疾病或研究對象長期服用激素、免疫抑制劑等藥物；②重復的文獻或所分析的病例有重復者；③二次文獻，如綜述、講座或評論等；④數據不完整或缺乏基本數據的文獻，聯系作者也無法獲得者；⑤診斷標準不明或未參照上述標準者；⑥樣本量太小、病例數少于5例的個例報告；⑦關于護理的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與納入研究的偏倚風險評價

由2位研究員獨立篩選文獻、閱讀入選文獻并提取資料，如遇到分歧，則討論解決或交由第三人協助裁定。采用流行病學研究的方法質量評價標準[3]，對納入文獻的質量進行評價，這個評價標準由外部有效性（0～6分）、內部有效性（0～6分）、信息完整性（0～3分）和其他（0～3分）4個方面組成，總分0～18，根據分值可判斷納入文獻的質量水平。采用自制的資料表格提取材料，提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括標題、第一作者、發表年份、診斷標準、性別、年齡、例數等；②白血病及結核病的具體分型、治療方案、疾病轉歸、歸因病死率、危險因素等。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關研究文獻521篇，根據納入及排除標準，最終入選論文8篇[4-11]。采用文字配合表格給出納入研究的基本特征。見表1。

表1 白血病合并結核病的8項研究基本情況Table 1 Basic data extracted from 8 studies on tuberculosis in leukemia patients

表1（續）Table 1（continued）

2.2 研究對象性別、年齡分布

8篇文獻中，共計病例229例，其中男126例，女103例，男女比例為1.2∶1；患者年齡為9～80歲，平均43.9歲。

2.3 患病率及各亞組病例數分布

納入文獻中所診治的白血病總例數為5 874例，合并結核病的病例共229例，占3.9%。按結核感染部位分類，肺結核200例，肺外結核29例，分別占87.3%和12.7%；按白血病亞型分類，急性淋巴細胞白血病64例，急性髓系白血病151例，慢性淋巴細胞白血病4例，慢性髓系白血病10例，構成比分別為27.9%、65.9%、1.7%和4.4%。見表2。有3篇文獻（共60例）對肺結核進行分型，其中Ⅰ型無，Ⅱ型7例，Ⅲ型40例，Ⅳ型13例；肺外結核病例中，不同部位淋巴結結核20例，腸結核2例，胸椎椎體結核、結核性腦膜炎、結核性腹膜炎、皮膚結核各1例，結核感染部位不明3例。

表2 白血病合并結核病病例具體分型Table 2 Prevalence of tuberculosis in terms of specific leukemia type

2.4 一般臨床特點

229例中204例（89.1%）病例以發熱為首要臨床表現，120例（52.4%）表現出持續高熱，僅13例（5.7%）出現低熱，30例（13.1%）出現盜汗，36例（15.7%）出現消瘦；明確為初診結核病的有130例，占56.8%；既往結核病治愈后復發15例，占6.6%，其余84例未明確說明是否為初診結核病。見表3。

2.5 結核病相關檢查

229例白血病合并結核病病例中，184例通過影像學檢查（包括X線片、CT、MRI）確診，109例結核菌素（PPD）試驗陽性，98例通過診斷性抗結核確診，24例痰結核菌檢查陽性，18例病理活檢（肺活檢、淋巴結活檢）陽性，3例T細胞斑點（T-spot）試驗陽性，2例支氣管鏡沖洗液涂片陽性，1例結核桿菌PCR測定陽性。見表3。

2.6 影像學表現

8篇文獻中有2篇未提及具體的影像學表現，6篇中共計136例描述了具體影像學表現（X線或CT）：其中存在纖維條索影、結節影、縱隔和/或肺門淋巴結增大、空洞、胸腔積液、斑片狀陰影等，見表3。

2.7 預后

8篇文獻中有1篇[9]未報道其抗結核治療后具體預后，其余7篇共160例病例中，明確診斷后放棄治療25例；規范使用三聯或四聯一線抗結核方案治療的135例中107例有效，有效率79.3%；抗結核治療后癥狀消失時間平均為20 d，結核病穩定時間平均7.5個月。28例無效，其中因結核病死亡6例，結核病歸因病死率為2.6%（6/229）。

表3 白血病合并結核病病例的臨床表現、相關檢查及影像學表現Table 3 Clinical manifestations， tuberculosis-specific examination， and specific imagingfindings of tuberculosis in leukemia patients

3 討論

我國是結核病流行地區，國家結核病的疾病負擔仍很大，2010年全國第五次結核病流行病學調查顯示，全國15歲及以上人群活動性肺結核患病率高達459/100 000[12]。白血病是一類血液系統惡性疾病，本文分析國內白血病合并結核病的患病率在1.2%～7.9%，平均患病率3.9%，為正常人群活動性肺結核患病率（0.459%）的8.5倍，提示白血病患者較普通人群易患結核病[4-11]。

結核感染和疾病活動與機體T細胞亞群數目、功能相關，T細胞介導的遲發型變態反應是參與抗結核的主要免疫反應。白血病患者易合并結核病可能的機制：①白血病患者CD4+細胞減少，CD8+細胞功能下降，CD4+/CD8+比值下降[13]；②外周血中性粒細胞缺乏是其結核感染的獨立危險因素[6，14-15]；③部分研究報道急性髓系白血病患者結核病患病率高于急性淋巴細胞白血病患者[16]，可能與其單核細胞/巨噬細胞功能障礙有關，但亦有部分研究提示兩者結核病患病率差異無統計學意 義[6]。

白血病合并結核病的臨床表現以及體征不典型，結核病檢查方式多，但病原學檢出率低。本組病例中大部分（89.1%）以發熱為首要臨床表現，超過一半（52.4%）的病例表現為持續高熱，而典型結核中毒癥狀的病例不多，表現為消瘦、盜汗、低熱，分別占15.7%、13.1%、5.7%，臨床表現缺乏特異性。

結核病相關檢查中，本組病例80.3%通過影像學檢查（包括X線片、CT、MRI）診斷，其次PPD試驗（47.6%）和診斷性抗結核治療（42.8%）確診，而痰結核菌檢查、病理活檢（肺活檢、淋巴結活檢）檢出病例數分別僅占10.5%、7.9%，T-spot試驗、支氣管鏡沖洗液涂片和結核桿菌PCR測定檢出病例分別僅3例、2例和1例。肺結核影像學檢查表現亦多樣，本組病例報道包括纖維條索影、結節影、縱隔和/或肺門淋巴結增大、空洞、胸腔積液、斑片狀陰影、粟粒狀結節影、心包積液、鈣化及胸膜粘連伴增厚等，約一半病例表現為纖維條索影，26.5%表現為結節影，25.0%出現縱隔和/或肺門淋巴結增大，其余影像學陽性表現例數不多。結核感染影像學表現不典型可能與白血病易合并多種病原菌感染有關，這也是白血病合并結核病易漏診、誤診的重要原因之一。因此，積極完善檢查，多方面尋找結核感染證據以及綜合評價對該病的早期診斷和治療十分重要。毛文英等[15]認為對于肺結核的診斷宜首選痰抗酸染色試驗、痰培養以及臨床診斷，對于肺外結核宜首選PPD試驗和組織學檢查。

白血病合并結核病經過規范一線抗結核治療后有效率高。本組病例報道規范使用三聯或四聯一線抗結核方案治療的135例中107例有效，有效率高達79.3%，抗結核治療后癥狀消失時間平均20 d，結核病穩定時間平均7.5個月。6例因結核病死亡，結核病歸因病死率為2.6%。關于抗結核治療與白血病化療是否相互影響的報道結論不一，部分研究認為抗結核治療不受化療影響，且不影響化療安排[17]，另有研究報道白血病患者因抗結核治療推遲首次誘導化療，認為兩者有影 響[6]。

本研究不足之處：①納入文獻中未檢索到涵蓋包括新疆等結核高發地區或全國每個地區，病例數亦不多，因此需更多不同地區尤其是結核病高發地區觀察、總結報道的相關數據，以進一步完善分析；②本研究未納入單純兒童相關研究，因此未能進行兒童白血病合并結核病與成人病例特點的比較分析，日后亦需要納入兒童白血病相關研究的報道以進一步完善。

綜上所述，白血病合并結核病患病率高，早期臨床表現以及體征不典型，病原學檢出率低，及時并且規范行抗結核治療有效率高。因此，多方面尋找結核感染證據、早期診斷以及規范治療是降低病死率的關鍵。