獲得性免疫缺陷綜合征抗病毒治療及預(yù)防的研究進(jìn)展

袁小莉，肖 寒

(遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬(珠海)醫(yī)院感染科，廣東 珠海 519100)

獲得性免疫缺陷綜合征(alquired immune deficiency syndrome,AIDS)是人體感染人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)后引起免疫功能衰竭，進(jìn)而引發(fā)各種機(jī)會性感染或腫瘤的慢性致命性傳染病。HIV分為HIV-1和HIV-2兩種亞型，HIV-1來源于普通黑猩猩，是引起AIDS的主要病原，在全球普遍流行[1]。自1981年美國報(bào)道世界第1例AIDS以來，全球已有7 730萬HIV感染者，3 540萬死于與AIDS相關(guān)的疾病。截至2017年底，全球仍有3 690萬HIV感染者，2017年全球新發(fā)感染人數(shù)為180萬，約94萬人死于AIDS相關(guān)疾病[2]。20世紀(jì)90年代，抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)應(yīng)用于臨床，極大地改善了患者的生存質(zhì)量，降低了AIDS的病死率和相關(guān)疾病的發(fā)生率[3-4]。由于HIV細(xì)胞潛伏庫的存在，ART不能徹底清除HIV，AIDS仍是世界主要疾病負(fù)擔(dān)之一。研究表明，抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物(antiretroviral drugs，ARV)運(yùn)用于AIDS的治療和預(yù)防能有效控制AIDS疫情，并有望在2030年結(jié)束AIDS流行[5]。現(xiàn)對AIDS的ART及預(yù)防的研究進(jìn)展予以綜述。

1 早期ART

2 ARV及治療方案

近年來，新型抗病毒藥物不斷問世，使HIV陽性患者有了更多的治療選擇。1987年，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)了首個核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)——齊多夫定[13]。目前已有30余種ARV和復(fù)方制劑用于AIDS的治療，根據(jù)藥物作用機(jī)制及靶點(diǎn)不同分為非NRTIs、NRTIs、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、CCR5輔助受體拮抗劑和膜融合抑制劑6大類，前4類是針對HIV復(fù)制周期的關(guān)鍵酶(即反轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶)，后2類是針對HIV侵入過程[13]。

2.1一線治療方案 HIV屬于反轉(zhuǎn)錄病毒，具有高更新、高變異、高復(fù)制的特點(diǎn)，單藥治療效果較聯(lián)合抗病毒治療差。有研究證實(shí)，單藥治療失敗率高，且極易產(chǎn)生耐藥[11]。有學(xué)者提出聯(lián)合ART，即使用3種及3種以上的ARV治療HIV感染，AIDS治療效果明顯提高[4]。隨著研究不斷深入，各種ART的新藥不斷涌現(xiàn)，不同國家推薦的一線聯(lián)合ART方案也有所差別。2015年，美國和歐洲指南均推薦一線方案為2NRTIs+整合酶抑制劑或蛋白酶抑制劑或非NRTIs，但歐洲指南增加了利匹韋林+恩曲他濱+替諾福韋酯方案[14]。2015年，我國成人和青少年初始治療方案為2NRTIs+非NRTIs，即替諾福韋酯或齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或依非韋倫[12]。

2.2固定劑量復(fù)方制劑 固定劑量復(fù)方制劑是多種ARV組成的單一片劑，可減少AIDS患者每日服藥數(shù)量及次數(shù)，從而提高服藥依從性。拉米夫定和齊多夫定是1997年獲得FDA批準(zhǔn)的第1種固定劑量復(fù)方制劑。截至2017年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)17種固定劑量復(fù)方制劑，其中作為完整方案單獨(dú)用于治療HIV感染的單片劑方案有依非韋倫/恩曲他濱/替諾福韋酯、恩曲他濱/利匹韋林/替諾福韋酯、埃替格韋/科比司他/恩曲他濱/替諾福韋酯、阿巴卡韋/多替拉韋/拉米夫定、埃替格韋/科比司他/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱/利匹韋林/替諾福韋艾拉酚胺、多替拉韋/利匹韋林、比卡格韋/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺。另外，有3個處于后期臨床試驗(yàn)階段的固定劑量復(fù)方制劑，分別為地瑞那韋/科比司他/恩曲他濱/替諾福韋艾拉酚胺、多拉韋林/拉米夫定/替諾福韋酯、多替拉韋/拉米夫定8種[15]。

2.3簡化治療方案 AIDS一線方案通常含有3種ARV，隨著治療患者的不斷增加或治療時間的延長，各種藥物的不良反應(yīng)也日漸突顯，如依非韋倫的神經(jīng)毒性、替諾福韋酯的腎毒性和骨密度減少等。藥物不良反應(yīng)的存在限制了抗病毒藥物的選擇范圍，故急需探索保證治療效果的更為簡單的治療方案，可減少藥物不良反應(yīng)或藥物毒性，同時提高藥物的依從性[16]。

2.3.2單藥治療 增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑(包括利托那韋)具有高抗病毒活性和高耐藥屏障。Pasquau等[24]將225例已達(dá)到病毒學(xué)抑制的患者以2∶1隨機(jī)分配至利托那韋單藥組和繼續(xù)三聯(lián)療法組的研究發(fā)現(xiàn)，治療24周時兩組維持病毒學(xué)抑制(病毒載量<50拷貝/mL)分別為84.1%和89.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良事件發(fā)生率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，已經(jīng)完全被標(biāo)準(zhǔn)ART抑制的HIV感染個體維持利托那韋增強(qiáng)蛋白酶抑制劑單一療法可維持抑制大多數(shù)個體病毒載量數(shù)月，但接受利托那韋增強(qiáng)蛋白酶抑制劑單藥治療患者長期病毒反彈率高于三聯(lián)療法[25]。多替拉韋是一種整合酶抑制劑，除具備增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑的上述特性外，藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，且較增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑耐受性更好、服用更容易。但Blanco等[26]將91例已達(dá)到病毒學(xué)抑制的HIV患者隨機(jī)分為繼續(xù)三聯(lián)方案治療組(拉米夫定+恩曲他濱+1種整合酶抑制劑)、兩聯(lián)方案治療組(多替拉韋+拉米夫定)、單藥治療組(多替拉韋)，隨訪24周時顯示，單藥治療組(多替拉韋)維持治療的病毒抑制失敗率和耐藥風(fēng)險(xiǎn)高。一項(xiàng)對轉(zhuǎn)為基于多替拉韋維持性單藥或雙藥療法患者的病毒學(xué)失敗率和耐藥性的Meta分析顯示，治療24周時多替拉韋單藥治療病毒學(xué)失敗率較基于多替拉韋雙藥治療高10倍，治療48周時可增加到20倍[27]。綜上所述，單藥治療治療失敗率高且易產(chǎn)生耐藥，目前不推薦使用。

2.3.3間歇治療 間歇治療旨在計(jì)劃的ART短暫停止期間維持對HIV-1的RNA抑制，從而通過減少ARV攝入量來降低藥物毒性作用和成本。有學(xué)者提出了治療7 d停藥7 d的抗病毒治療方案，但這種策略在成人隨機(jī)對照試驗(yàn)中的效果較連續(xù)治療差[28]。Leibowitch等[29]研究顯示，每周至少4 d的三聯(lián)方案(2NRTIs+1種蛋白酶抑制劑或依非韋倫)或四聯(lián)方案(3NRTIs+奈韋拉平或依非韋倫)或其他治療方案(1種蛋白酶抑制劑+依非韋倫等)治療，平均隨訪87周，期間未發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)抑制失敗。Rudy等[30]研究發(fā)現(xiàn)，間歇高效ART(治療4 d，停藥3 d)48周時，病毒反彈率達(dá)37.5%(12/32)。Reynolds等[31]隨機(jī)對照研究顯示，間歇治療(治療5 d，停藥2 d)(n=99)與持續(xù)治療(n=100)治療144周時病毒載量>50拷貝/mL的概率分別為15.2%(15/99)和13.3%(13/100)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)，可見縮短間歇時間(如每周2 d的停藥期)可能是更好的選擇。Turkova等[32]將199例8～24歲的HIV感染患者隨機(jī)分為連續(xù)抗病毒治療組和間歇抗病毒治療組，治療48周時或更長時間(中位時間3.6年)顯示，間歇抗病毒治療組維持病毒學(xué)抑制療效不劣于連續(xù)治療組，但缺乏大樣本臨床研究。

3 抗病毒療法預(yù)防AIDS的策略

AIDS的預(yù)防是綜合性的，宣傳教育、行為干預(yù)和醫(yī)學(xué)生物學(xué)預(yù)防相結(jié)合是主要預(yù)防策略，ART是醫(yī)學(xué)生物學(xué)預(yù)防的重要組成。ART預(yù)防AIDS的生物學(xué)機(jī)制包括兩方面，ART可以在第1次HIV復(fù)制循環(huán)期間防止原病毒RNA整合到宿主細(xì)胞基因組中，使HIV在尚未建立永久性整合前被逆轉(zhuǎn)，從而預(yù)防HIV感染[33]。此外，ART可降低感染者體內(nèi)病毒載量而降低HIV的傳染力。目前，ART預(yù)防AIDS的策略包括暴露前預(yù)防、暴露后預(yù)防、阻斷母嬰傳播和治療。

3.1暴露前預(yù)防 暴露前預(yù)防指HIV陰性個體暴露前用ARV預(yù)防HIV感染，主要有全身用藥(口服、肌內(nèi)注射)和局部用藥(將含有ARV殺微生物劑置于陰道或直腸)兩種給藥方式。大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)確定口服ARV的高效性后，F(xiàn)DA在2012年批準(zhǔn)替諾福韋酯和恩曲他濱的單一復(fù)方制劑特魯瓦達(dá)作為首個用于暴露前預(yù)防的ARV[34]。研究顯示，使用替諾福韋酯+恩曲他濱對高危人群進(jìn)行暴露前預(yù)防，降低HIV感染的有效率達(dá)到92%[35]。Fonner等[36]納入18項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究進(jìn)行Meta分析顯示，含有替諾福韋酯的暴露前預(yù)防對預(yù)防不同風(fēng)險(xiǎn)群體(男男性接觸者、異性戀、變性女性、毒品注射者)HIV傳播安全有效；暴露前預(yù)防組與安慰劑組相比，所有隨機(jī)參與者HIV感染風(fēng)險(xiǎn)降低51%，預(yù)防有效率與依從性密切相關(guān)，其中高依從性HIV感染風(fēng)險(xiǎn)降低70%。對接受含替諾福韋酯的暴露前預(yù)防的HIV陰性人群進(jìn)行iPrex研究分析表明，每周使用4片或更多替諾福韋酯片劑期間沒有發(fā)生感染[37]。根據(jù)藥理學(xué)建模數(shù)據(jù)，少于每日給藥可能對陰道暴露無效[38]。目前沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦間歇給藥，因此，建議每日口服替諾福韋酯+恩曲他濱用于暴露前預(yù)防[39]。2016年WHO指南建議，高危人群暴露前每日口服替諾福韋酯+恩曲他濱預(yù)防HIV感染[40]。

殺微生物劑是開發(fā)用于陰道或直腸的局部應(yīng)用的含ARV產(chǎn)品，包括凝膠、陰道環(huán)、薄膜、陰道片、灌腸劑，具有局部抗病毒活性強(qiáng)、血漿藥物濃度低的特點(diǎn)，是不耐受口服含替諾福韋酯方案人群的替代方案。目前僅有1%替諾福韋凝膠和達(dá)匹維林陰道環(huán)處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。1%替諾福韋凝膠預(yù)防女性HIV感染的ⅡB期CAPRISA004試驗(yàn)顯示，1%替諾福韋凝膠在預(yù)防陰道HIV獲得的總體有效率為39%，依從性高(>80%)，人群有效率為54%[41]。然而，1%替諾福韋凝膠的ⅡB期VOICE試驗(yàn)和Ⅲ期FACTS001試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1%替諾福韋凝膠在性交前后應(yīng)用并未預(yù)防女性的HIV-1感染[42-43]。達(dá)匹維林陰道環(huán)類似于女性常用于避孕的陰道環(huán)，能夠提供持續(xù)釋放的活性成分來抑制HIV復(fù)制。Ⅲ期ASPIRE臨床試驗(yàn)顯示，每月25 mg達(dá)匹維林陰道環(huán)用于預(yù)防18～45歲女性的HIV感染，達(dá)匹維林組HIV-1感染發(fā)生率較安慰劑組降低27%，亞組高依從性(21歲以上)獲得更大的保護(hù)[44]。Nel等[45]研究結(jié)果顯示，達(dá)匹維林陰道環(huán)組HIV-1感染發(fā)生率較安慰劑組低31%。由此可見，達(dá)匹維林陰道環(huán)對21歲及以下女性保護(hù)性差，且1%替諾福韋凝膠的ⅡB、Ⅲ期試驗(yàn)未能顯示預(yù)防效果，可能與依從性有關(guān)。近年來，殺微生物劑臨床試驗(yàn)的結(jié)果不太理想，但其仍是暴露前預(yù)防的可行方案。

3.2暴露后預(yù)防 暴露后預(yù)防是一種緊急干預(yù)措施，旨在HIV感染血液或潛在傳染性體液中發(fā)生職業(yè)(即針刺或黏膜飛濺)或非職業(yè)(即性接觸或注射吸毒)暴露時，應(yīng)用ARV預(yù)防HIV感染。AIDS臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，分娩前未接受任何ART的HIV陽性孕婦分娩的新生兒，出生后6周內(nèi)給予齊多夫定，HIV發(fā)病率有所下降[46]。一項(xiàng)病例對照研究顯示，針刺暴露后接受齊多夫定的醫(yī)護(hù)人員血清學(xué)轉(zhuǎn)換為HIV陽性的可能性降低了81%[47]。來自暴露于猿猴免疫缺陷病毒攻擊的獼猴的數(shù)據(jù)表明，與暴露后72 h相比，暴露后36 h內(nèi)開始暴露后預(yù)防的益處更大[48]。另一項(xiàng)關(guān)于獼猴模型的研究發(fā)現(xiàn)，所有接受暴露后治療28 d的阻斷率為100%，治療10 d阻斷率50%，治療3 d阻斷率為0%[49]。發(fā)生HIV暴露后盡快進(jìn)行預(yù)防性用藥進(jìn)行暴露后預(yù)防，最好不超過72 h，服藥周期為28 d，越早服用阻斷HIV傳播效果越好。對未接受ART治療孕婦的研究表明，兩聯(lián)或三聯(lián)ART在預(yù)防母嬰傳播方面比單一療法更有效[50]。組合方案能更有效預(yù)防HIV，疾病控制和預(yù)防中心推薦替諾福韋酯+恩曲他濱結(jié)合每日2次雷特格韋或每日1次多替拉韋用于暴露后預(yù)防[39]。

3.3預(yù)防母嬰傳播 孕產(chǎn)婦ART的目標(biāo)是完全抑制病毒復(fù)制，并為胎兒提供暴露前預(yù)防。隨機(jī)對照研究顯示，妊娠或分娩期間給予孕產(chǎn)婦齊多夫定，并在嬰兒出生1 h內(nèi)連續(xù)6周給予嬰兒齊多夫定，母嬰傳播HIV的風(fēng)險(xiǎn)降低約2/3[51]。近年來，預(yù)防AIDS母嬰傳播的抗病毒治療方案的選擇逐步傾向于三聯(lián)方案。將824例HIV陽性孕婦隨機(jī)分配至三聯(lián)方案組(齊多夫定+拉米夫定+利托那韋)和單藥方案組(齊多夫定)，且所有嬰兒在出生時均給予奈韋拉平的研究顯示，三聯(lián)方案可安全預(yù)防HIV母嬰傳播，其傳播風(fēng)險(xiǎn)(5.6%)較單藥方案組(10.7%)低[52]。劉冬梅等[53]采用齊多夫定+拉米夫定+利托那韋方案分別對孕14周和孕28周的感染者進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，孕14周組血漿病毒載量明顯下降。母體血漿病毒載量與母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，因此早期抗病毒治療有助于降低母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)[46]。WHO關(guān)于ART的指南中提倡對未進(jìn)行抗病毒治療的HIV陽性孕婦應(yīng)立即開始ART[54]。

3.4治療作為預(yù)防 近年來，治療作為預(yù)防的預(yù)防HIV傳播策略成為研究討論的熱點(diǎn)，指為所有HIV感染者提供ART，以降低HIV傳播的措施。納入9個國家1 763對單陽夫婦，其中HIV陽性伴侶接受ART的隨機(jī)對照HPTN052試驗(yàn)表明，早期治療組比延遲治療組HIV性傳播風(fēng)險(xiǎn)降低96%[10]。Rodger等[55]將研究擴(kuò)展到其他群體，如男男性接觸者，對888對(340例男男性接觸者和548例異性戀夫婦)血清學(xué)不一致的伴侶進(jìn)行隨訪(隨訪中位數(shù)1.3年)，持續(xù)監(jiān)測HIV載量<200拷貝/mL，報(bào)告了4萬次無安全性行為，沒有報(bào)道感染HIV的新發(fā)病例。如果HIV感染者堅(jiān)持有效的ART，HIV通過性傳染給他人的風(fēng)險(xiǎn)可能接近零。應(yīng)用數(shù)學(xué)模型對治療作為預(yù)防措施的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)顯示，擴(kuò)大感染者ART覆蓋率對降低AIDS發(fā)病率作用顯著，且可以節(jié)省經(jīng)濟(jì)成本[56-57]。在南非每增加1%的ART覆蓋率，HIV感染的發(fā)病率就減少1.1%[58]。Montaner等[59]研究顯示，每增加100例HIV感染患者行ART，HIV感染發(fā)病率下降約1.2%，并且ART病毒學(xué)抑制數(shù)量每增加1%，HIV感染發(fā)病率也下降約1%。

4 小 結(jié)

近30多年來，全球AIDS的治療和預(yù)防取得了巨大進(jìn)展。目前，AIDS尚屬于無法治愈的疾病，預(yù)防HIV疫苗仍在研發(fā)中。讓所有HIV感染者盡快達(dá)到病毒學(xué)抑制，為高危人群提供生物學(xué)阻斷預(yù)防，力爭實(shí)現(xiàn)聯(lián)合國AIDS規(guī)劃署提出的在2030年終結(jié)AIDS流行成為預(yù)防治療AIDS的最大目標(biāo)，但仍面臨許多挑戰(zhàn)。HIV感染者或HIV陰性者使用抗病毒治療或預(yù)防AIDS將面臨藥物不良反應(yīng)、易產(chǎn)生耐藥病毒、患者依從性差、口服藥物數(shù)量及次數(shù)多等挑戰(zhàn)。需要尋找新的策略、開發(fā)新的藥物，早期進(jìn)行預(yù)防和治療，并實(shí)現(xiàn)預(yù)防治療方案個體化，控制AIDS流行，從而找到根除HIV的有效方法。