細胞自噬與光老化研究進展

張宇

摘要：自噬作為一種溶酶體降解途徑，它對生存、分化、發育和體內平衡具有至關重要的作用。最新的研究表明，自噬在一些皮膚疾病中也起到重要的作用，本文就目前自噬在皮膚光老化的作用研究進展做一綜述。

關鍵詞：細胞自噬 光老化

【中圖分類號】R246.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-428-01

自噬（autophagy）是真核細胞對持續性內外刺激的非損傷性應答反應，在各種代謝壓力下，細胞內的蛋白質、細胞器和胞質通過自噬作用被包裹、消化再利用。具體而言，自噬能夠保護生物體免受包括感染、癌癥、神經退行性變、衰老和心臟病等在內的各種病理的影響，發揮適應性作用。

1.自噬概述

自噬是一種重要的溶酶體降解途徑，具有進化保守性特征，其通過消除蛋白質聚集物和受損的細胞器來控制細胞質的質量。[1]自噬主要分為巨噬細胞自噬、伴侶介導自噬和微自噬。[2]巨自噬是一種主要參與非生物蛋白降解、清除，以及亞細胞細胞器降解的現象，也是本綜述的重點。[3]在幾乎所有細胞中，自噬發生在較低基礎水平下，以執行穩態功能，例如蛋白質和細胞器轉換。當細胞處于饑餓、生長因子退出或高生物能量需求狀態時，自噬效能會迅速上調以產生細胞所需的營養和能量。當細胞處于結構重塑準備階段，如在發育過渡期間，或清除自身的破壞性細胞質成分期間，氧化應激、感染或蛋白質聚集積累期間，自噬效能也相應上調。[4]

2.自噬與光老化

陽光中的UVA成分被認為是光老化皮膚的真皮細胞外基質（ECM）顯著變化的主要原因。UVA誘導ROS的形成與DNA堿基的氧化有關，導致標志性的DNA病變，如8oxo-脫氧鳥嘌呤（8-oxodG），這是一種已知的強誘變性病變。uva介導的ROS的產生主要是氧化磷脂，隨后形成氧化磷脂-蛋白加合物。[5]25-羥基膽固醇（25-OH）是紫外線照射形成的氧化脂類之一，足以激活皮膚角質形成細胞的自噬，并在誘導形態學變化和分化中發揮重要作用。[6]自噬促進UVA照射后這些代謝加合物的降解。通過最小化這些基于蛋白質的加合物和聚集物，交聯，并最終從細胞中清除潛在的有毒蛋白片段，可以破壞衰老和與衰老相關的疾病。然而，自噬介導的對這些廢物的清除隨著時間的推移而減少，導致氧化磷脂-蛋白加合物和氧化聯合基團增加，共同積累并促進皮膚光老化。[7]

不同信號網絡參與調節自噬和兩個主要的激酶mTOR（雷帕霉素的目標）和AMPK（活化蛋白激酶）與衰老和壽命規定。mTOR，作為負調節自噬，集成了信號從營養和壓力來控制細胞的生長和新陳代謝。當受到環境脅迫，如太陽紫外線刺激時，mTOR使unc-51樣自噬抑制激酶（ULK） 1磷酸化，并激活其與Atg13和FIP200形成復合物，從而抑制自噬。相反，抑制mTOR可促進自噬。與mTOR不同的是，AMPK激活誘導自噬過程，AMPK本身被能量脅迫激活，通過增加AMP/ATP比值來感知。[8]

激活后，AMPK通過多種機制刺激自噬。首先，它磷酸化并激活ULK1和Beclin-1-VPS34，促進自噬體誘導的早期步驟。其次，AMPK通過磷酸化和抑制RAPTOR （mTOR調控相關蛋白）來抑制mTOR，RAPTOR是mTOR激酶活性的重要接頭。最后，AMPK刺激結節性硬化癥復合物（TSC） 1-TSC2復合物活性，從而抑制mTOR。氧化應激，如紫外線照射，明顯的uvb誘導AMPK磷酸化，并增加AMPK下游靶基因乙酰- coacarboxylase （ACC）和ULK1在野生型MEF細胞中的水平。UVB激活AMPK可增加LC3-II水平和自噬通量，而AMPK敲低可顯著降低LC3-II水平。絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶B （PKB或Akt）通過mTOR激活抑制自噬，而UVB輻射可誘導PI3K/Akt激活。紫外線抵抗相關基因（UVRAG）通常作為自噬啟動子，抑制UVRAG水平會導致自噬激活抑制。經UVB穩定后，自噬啟動激活AMPK、Sesn2、TSC2和UVRAG的轉錄。此外，紫外線照射后，哺乳動物細胞中的p53積累增加。[9]

總之，自噬受到uv介導的多種信號通路的調節。自噬的缺陷也被證明會引起皮膚嚴重的炎癥反應，因為炎癥小體激活的激活，以及紫外線照射誘導ROS的產生和促炎細胞因子的異常釋放。[10]

3.展望、結語

自噬可能是一種防止光老化和皮膚癌的新途徑。現有對自噬和光老化之間轉換機制的研究對紫外線相關疾病的治療具有重要參考價值。應為自噬靶向治療提供分子平臺，同時針對熱量限制以減緩與衰老相關的慢性疾病（光老化及其他由紫外線誘導闡述的皮膚疾病，如黃褐斑、皮膚癌等）。

參考文獻

1.Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases，2012.

2.Autophagy and aging，2011.

3.SnapShot：selective autophagy，2013

4.Autophagy in the Pathogenesis of Disease，2019

5.Lipid deregulation in UV irradiated skin cell，2017.

6.Role of autophagy in aging，2012.

7.mTOR：a pharmacologic target for autophagy regulation，2015.

8.Activation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway during porcine circovirus type 2 infection facilitates cell survival and viral replication，2012.

9.Autophagy modulator plays a part in UV protection，2016.

10.Autophagy and kidney inflammation，2017.

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