骨碎補總黃酮治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Meta分析

王清瀅 章軼立 謝雁鳴 姜俊杰* 魏戌 王洋 李晉玉

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700 2. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091 3. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102 4. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029 5. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院骨1科，北京 100700

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平下降，導(dǎo)致的一種以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)遭到破壞為特征，骨脆性增加和易于骨折的全身代謝性骨病，屬原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[1]。PMOP一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)[2]。以腰椎及髖部任意一個部位骨密度(T值)低于臨界值作為骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，PMOP在女性各個年齡段的發(fā)病率分別是：40～49歲為2.6%、50～59歲為10.6%、60～69歲為42.7%、70～79歲為67%、80歲以上為90.3%[3]。女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險性(40%)高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和[4]。

PMOP主要是因絕經(jīng)后雌激素水平降低，對破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，骨吸收功能增強[5]。此外，雌激素的減少導(dǎo)致骨骼對力學(xué)刺激的敏感性降低，不利于骨重建[6]。防治骨質(zhì)疏松的主要措施有服用骨健康基本補充劑和抗骨質(zhì)疏松藥物等。骨健康基本補充劑(如鈣劑、維生素D)已被最近研究證實療效欠佳[7]。多數(shù)抗骨質(zhì)疏松藥物停藥后藥效不能持續(xù)[8]，或有胃腸道不良反應(yīng)、腎臟毒性等副作用。激素治療是防治PMOP的有效措施，但雌激素與孕激素分別證實與子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)病相關(guān)，且血栓是激素治療的禁忌證。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類如雷洛昔芬，總體安全性良好，但禁用于有靜脈栓塞病史及有血栓傾向者[5]。因此，上述治療措施均有一定局限性。

骨碎補總黃酮的商品名稱是強骨膠囊，在改善癥狀及維持骨量方面療效顯著且副作用小，對用性激素替代治療有禁忌或顧慮及不能耐受其不良反應(yīng)的患者，是一種有效的治療途徑[10]。強骨膠囊在臨床已得到廣泛應(yīng)用，且研究其有效性和安全性的臨床試驗近年來日益增多，但迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)其應(yīng)用于PMOP防治的系統(tǒng)評價或Meta分析。本文旨在對強骨膠囊治療PMOP的有效性及安全性進行評價，從而為臨床實踐和科學(xué)研究提供進一步的證據(jù)。

1 材料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：公開發(fā)表的臨床對照試驗。

1.1.2 研究對象：PMOP患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)是：絕經(jīng)后女性使用雙能X線吸收測定(DXA)測得的股骨頸骨密度，骨量減少2.5標(biāo)準(zhǔn)差(-2.5SD或者-2.0SD)及以上，或者骨量下降25%，或者腰椎定量CT骨密度低于80 mg/cm3[11]。

1.1.3 干預(yù)措施：試驗組單用強骨膠囊或在對照組常規(guī)干預(yù)措施基礎(chǔ)上聯(lián)合強骨膠囊(劑量、用法及療程均不限)；對照組可為無干預(yù)、安慰劑或常規(guī)干預(yù)措施。常規(guī)干預(yù)措施為相關(guān)指南推薦藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：骨折、生活質(zhì)量、死亡；次要結(jié)局指標(biāo)：骨密度(bone mineral density，BMD)、血鈣(calcium，Ca)、血磷(phosphorus，P)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、雌激素(estrogen，E2)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、降鈣素(calcitonin，CT)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、I型膠原羧基端肽交聯(lián)(β cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen， β-CTX)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)及不良事件和藥物不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非公開發(fā)表的文獻(xiàn)、非RCT文獻(xiàn)、實驗研究、藥物研究、綜述、個案報道、重復(fù)報道以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索的中文數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫為PubMed、Embase、Cochrane。檢索年限均為建庫以來至2017年11月03日。檢索主題詞有“強骨膠囊”、“骨碎補總黃酮”、“骨質(zhì)疏松”、“The total flavonoids of Rhizoma Drynariae”、“qianggujiaonang”、“QGJN”。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫，采取主題詞+自由詞檢索相結(jié)合的方式。中文檢索式：摘要=強骨膠囊or摘要=骨碎補總黃酮and摘要=骨質(zhì)疏松；英文檢索式：total[All Fields] AND (“flavonoids”[MeSH Terms] OR "flavonoids"[All Fields]) AND Rhizoma Drynariae[Title/Abstract]。

1.4 質(zhì)量評價和資料提取

1.4.1 質(zhì)量評價：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RCT偏倚風(fēng)險評價工具對納入文獻(xiàn)進行偏倚測評。包括：隨機序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評估者的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告結(jié)果及其他問題。

1.4.2 資料提取：資料提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、樣本量、相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)、療效指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

本Meta分析采用的結(jié)局指標(biāo)包括連續(xù)型變量和二分類變量，采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計分析。分析二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。分析連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，以95%CI表示。因為大多數(shù)效應(yīng)模型應(yīng)用隨機效應(yīng)模型(REM)更合理，且如果研究之間不存在異質(zhì)性，隨機和固定效應(yīng)模型得出的結(jié)果一致[12]，所以，所有結(jié)局指標(biāo)使用REM。異質(zhì)性檢驗使用I2檢驗，若I2>50%，說明統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，進行敏感性分析后，找出異質(zhì)性原因，根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進行亞組分析，包括：觀察指標(biāo)不同的測量部位、用藥時間不同。若亞組內(nèi)僅有一個研究，則該研究的療效分析仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計量。若研究不適合做Meta分析，則進行描述性分析。在描述性分析中，對研究提供的原始數(shù)據(jù)進行RevMan5.3軟件分析，得出相應(yīng)的P值，從而判定該項研究組間差異有無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。如果納入研究對同一測量結(jié)果使用不同單位，先嘗試是否可以自行轉(zhuǎn)換成相同單位，若不能轉(zhuǎn)換，則用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)進行合并。若某結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)≥10篇，用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

雙人雙次獨立操作，依據(jù)預(yù)先制訂的文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對檢索的文獻(xiàn)信息進行篩選。初檢得到483篇，查重后剩余275篇，再進行人工篩選，將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)予以剔除，最終納入4篇。篩選過程中如有分歧，討論解決，必要時由第三位研究人員協(xié)助解決。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Selection of studies and conclusion in the Meta-analysis

2.2 納入研究的一般特征

6篇文獻(xiàn)中有3篇為3組比較，其中2篇有兩組符合納入標(biāo)準(zhǔn)，故將這2篇文獻(xiàn)共拆分為4個研究，故相當(dāng)于納入8個原始研究進行分析。6篇文獻(xiàn)共納入505例受試者，最大樣本量為120例，最小為33例。8個研究中試驗組301例，對照組286例。納入的8個研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic information included in the studies

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

6篇原始文獻(xiàn)中有1篇采用隨機數(shù)字表，其余均只提及“隨機”字樣，無研究描述分配隱藏和盲法。3篇文獻(xiàn)描述結(jié)局是否完整及不完整的原因。選擇性報告偏倚和其他偏倚來源方面，8個研究均為不清楚。6篇文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評估圖Fig.2 Risk of bias assessment in studies

2.4 療效評價

2.4.1 有效率

3項研究[9,15,18]比較了治療前后的有效率，將每項研究的有效率進行二分類指標(biāo)轉(zhuǎn)化，即有效(文獻(xiàn)中描述為“有效”、“顯效”、“痊愈”、“緩解”轉(zhuǎn)化為有效)和無效。因3項研究干預(yù)措施類型不同，分別是強骨膠囊vs常規(guī)治療、強骨膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療。因此，將強骨膠囊vs常規(guī)治療的2項研究[9,18]合并分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.63，I2=0%，異質(zhì)性較小。Meta分析結(jié)果是RR=1.09，95%CI(0.95～1.24)，P=0.21，兩組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。夏文芳等[18]對強骨膠囊+鈣爾奇D、鈣爾奇D兩組治療后的痊愈率及有效率進行比較，均顯示強骨膠囊+鈣爾奇D組優(yōu)于鈣爾奇D組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.01)。對原始數(shù)據(jù)進行Meta分析后，結(jié)果是RR=1.50，95%CI(1.04～2.17)，P=0.03，兩組有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明強骨膠囊+鈣爾奇D治療PMOP的有效率可能優(yōu)于鈣爾奇D。詳見圖3。

圖3 強骨膠囊vs常規(guī)治療臨床有效率的Meta分析Fig.3 Meta analysis of clinical efficiency treated with Qianggu Capsule vs conventional therapy

2.4.2 骨密度

2.4.2.1 腰椎：共有4項研究[9-10,14]比較了治療6個月前后L2-L4的骨密度。其中3項研究[9-10,14]干預(yù)措施類型一致，均為強骨膠囊vs常規(guī)治療，故進行Meta分析。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.11，I2=55%，異質(zhì)性較大。敏感性分析后，因1個研究用藥的生產(chǎn)廠家不同，故排除。剩余2個研究，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.40，I2=0%，說明同質(zhì)性較好。Meta分析結(jié)果是：MD=0.02，95%CI(-0.01～0.05)，P=0.28，說明強骨膠囊組與常規(guī)治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床，強骨膠囊在增加腰椎骨密度方面，療效可能與常規(guī)治療無差異。詳見圖4。

圖4 強骨膠囊vs常規(guī)治療改善腰椎骨密度的Meta分析Fig.4 Meta analysis of lumbar spine bone mineral density treated with Qianggu Capsule vs conventional therapy

夏文芳等[15]的研究比較了強骨膠囊+鈣爾奇D與鈣爾奇D治療12個月后L2-L4骨密度的變化率，強骨膠囊+鈣爾奇D組增加(3.62±0.87)%，鈣爾奇D組增加(-0.34±0.16)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.4.2.2 髖骨：趙光等[10]的研究采用自身對照比較了治療6個月后強骨膠囊組、利維愛組髖骨的骨密度變化。強骨膠囊組治療后，髖骨的骨密度升高，與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，利維愛組治療后，髖骨的骨密度升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對原始數(shù)據(jù)進行Meta分析，比較兩組在提高髖骨骨密度方面的差異，結(jié)果為：MD=-0.05，95%CI(-0.09～0.00)，P=0.05，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，強骨膠囊在增加髖骨骨密度方面，療效可能與利維愛無差異。

2.4.2.3 股骨：共有5項研究[9,14,17]比較了治療6個月后股骨的骨密度。其中3項研究[9,14,17]干預(yù)措施類型一致，均為強骨膠囊vs常規(guī)治療，故進行Meta分析。異質(zhì)性分析結(jié)果為：P=0.51，I2=0%，各研究間存在較低異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果是：MD=0.02，95%CI(-0.00～0.03)，P=0.09。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其中2項研究[14,17]干預(yù)措施類型一致，均為強骨膠囊vs強骨膠囊+常規(guī)治療，故進行Meta分析。異質(zhì)性分析結(jié)果為：P=0.32，I2=0%，各研究間存在較低異質(zhì)性。Meta分析結(jié)果是：MD=0.04，95%CI(0.02～0.06)，P=0.0002。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示臨床，強骨膠囊+常規(guī)治療，在增加股骨骨密度方面，療效優(yōu)于常規(guī)治療。詳見圖5。夏文芳等[15]的研究比較了治療12個月后股骨頸、Ward和股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度變化率。強骨膠囊+鈣爾奇D組與鈣爾奇D組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.4.3 血液生化指標(biāo)

圖5 強骨膠囊vs常規(guī)治療與強骨膠囊+常規(guī)治療vs常規(guī)治療改善股骨骨密度的Meta分析Fig.5 Meta analysis of improving bone mineral density of femur treated with Qianggu Capsule vs conventional therapy and Qianggu Capsule plus conventional therapy vs conventional therapy

2.4.3.1 血鈣、血磷、血堿性磷酸酶：共有2個研究[9,15]比較了治療前后血鈣、血磷、血堿性磷酸酶的變化情況，由于2個研究的干預(yù)措施類型不同，故無法進行合并分析。王健等[9]的研究表明：強骨膠囊組與活性維生素D3組治療前后的血鈣、血磷、血堿性磷酸酶差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。對原始數(shù)據(jù)進行Meta分析，結(jié)果分別為：MD=0.01，95%CI(-0.06～0.08)，P=0.77；MD=0.02，95%CI(-0.05～0.09)，P=0.58；MD=4.28，95%CI(-6.98～15.54)，P=0.46，說明兩組改善血鈣、磷、堿性磷酸酶方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。夏文芳等[15]的研究比較了強骨膠囊+鈣爾奇D、鈣爾奇D治療12個月后血鈣、血磷的變化，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明強骨膠囊+鈣爾奇D與鈣爾奇D在改善血鈣、血磷方面的療效無差異。兩組血堿性磷酸酶明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明在升高血堿性磷酸酶方面，強骨膠囊聯(lián)合鈣爾奇D的療效優(yōu)于單純使用鈣爾奇D。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.4.3.2 骨鈣素：夏文芳等[15]的研究比較了強骨膠囊+鈣爾奇D、鈣爾奇D治療12個月后骨鈣素的變化，強骨膠囊+鈣爾奇D升高，鈣爾奇D組降低，兩組組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。因缺少原始數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。

2.5 不良反應(yīng)

共有4篇文獻(xiàn)[9-10,14-15]記錄了強骨膠囊的不良反應(yīng)。其中包括便秘6例[9-10, 15]，胃腸道不良反應(yīng)5例[14]，惡心6例[14]，口干2例[9,14]。3篇文獻(xiàn)[9,14-15]指出不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后緩解，不需停藥。

2.6 發(fā)表偏倚

本系統(tǒng)評價納入的分析共5項研究，無結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)≥10篇，故未做發(fā)表偏倚漏斗圖。

3 討論

3.1 證據(jù)總結(jié)

本研究從強骨膠囊治療PMOP的有效率、增加不同部位的骨密度以及血液生化指標(biāo)3個方面進行評價。Meta分析結(jié)果表明：在有效率和提高股骨骨密度方面，強骨膠囊聯(lián)合常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療。文獻(xiàn)中，是否有效的界定是基于患者的癥狀，主要表現(xiàn)在骨痛、活動是否自如等主觀感受。因此，強骨膠囊在改善患者自覺癥狀方面，可能有一定的輔助治療作用。在增加腰椎和髖骨骨密度，改善血鈣、血磷、血堿性磷酸酶、血骨鈣素方面，與常規(guī)治療比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明在改善客觀指標(biāo)方面，如骨密度、血液生化相關(guān)指標(biāo)，可能無明顯優(yōu)勢。

安全性方面，7個研究[9,14-15,17-18]報告了強骨膠囊的不良反應(yīng)，包括便秘、口干、惡心、胃腸道反應(yīng)，均指出不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后緩解，不需停藥，表明強骨膠囊安全性較好。

3.2 研究局限

本研究納入的研究質(zhì)量偏低，結(jié)局指標(biāo)方面，目前的國內(nèi)外主要關(guān)注的是骨折發(fā)生率、生活質(zhì)量[16]，而納入的文獻(xiàn)均未涉及骨折發(fā)生率這個指標(biāo)。建議未來的骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的RCT研究開展長期隨訪，觀察受試者的骨折發(fā)生率。另外，建議完善檢測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的種類，如最新指南[5]推薦的血清Ⅰ型前膠原N端前肽、Ⅰ型前膠原C端前肽、骨鈣素、Ⅰ型膠原羧基端肽區(qū)等。研究設(shè)計方面，僅有1個研究提供了明確的隨機分配方法，沒有研究提到分配隱藏和盲法的實施。大多數(shù)RCT未報告脫落、剔除病例情況，研究開始前未進行臨床試驗注冊等。在后續(xù)研究中，建議嚴(yán)格按照CONSORT(2010版)清單的標(biāo)準(zhǔn)進行設(shè)計與實施。