刺囊酸及其衍生物的體外化療增敏作用及機(jī)制研究

譚 敏，曹 旭，徐 僑，張 夢(mèng)，張 駒，韓 旭，賴 朋*

(1.西華大學(xué)西華學(xué)院， 四川 成都 610039； 2.西華大學(xué)食品與生物工程學(xué)院， 四川 成都 610039)

目前，化療是惡性腫瘤的主要臨床治療手段，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥(MDR，multiple drug resistance)是導(dǎo)致化療失敗的重要原因。MDR是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的其他抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥性[1-2]。產(chǎn)生MDR最主要的原因是P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)對(duì)抗腫瘤藥物的外排作用。P-gp是MDR1基因表達(dá)產(chǎn)物，為ABC(ATP-binding cassette)家族成員，含2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，2個(gè)ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域。P-gp的底物與結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，消耗兩分子ATP泵出一分子藥物[3-4]。其他原因還有多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥蛋白(LRP)、谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、PKC和TopoII等[5-6]。

P-gp抑制劑是逆轉(zhuǎn)MDR的常用藥物[7-8]，包括：鈣通道阻滯劑(維拉帕米)[9]、環(huán)孢菌素A[10]、抗激素類化合物(他莫昔芬)[11]等。這些逆轉(zhuǎn)劑的作用機(jī)制并不相同，有些作用于MDR1基因，降低 P-gp的表達(dá)[12]；有些與底物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合P-gp[13]；有些與P-gp ATP結(jié)合部位結(jié)合抑制其作用[14]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)許多天然產(chǎn)物也有類似作用，如異喹啉類生物堿、粉防已堿等可通過(guò)抑制P-gp活性增強(qiáng)阿霉素或長(zhǎng)春新堿等藥物的抗癌效果，這些化合物被稱為化療增敏劑[15-16]。

本研究從豆科植物皂莢(GleditsiaSinensisLam.)的棘刺中提取分離純化得到刺囊酸作為先導(dǎo)化合物，經(jīng)相應(yīng)的化學(xué)反應(yīng)制備了一系列衍生物(受試衍生物化學(xué)結(jié)構(gòu)及編號(hào)分別見圖1和表1)[17]。本實(shí)驗(yàn)選取刺囊酸及其衍生物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，探索刺囊酸及其衍生物對(duì)腫瘤多藥耐藥的影響，并對(duì)其逆轉(zhuǎn)多藥耐藥機(jī)制進(jìn)行相關(guān)研究。……