甲潑尼龍聯合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應型小兒川崎病的臨床療效觀察

李博，郝京霞，王華，陳敬師，齊煥軍，張會敏，張英謙

川崎病（kawasaki disease，KD）是一種以全身血管炎為主要病變的急性發熱出疹性小兒疾病，臨床表現為發熱、皮疹、頸部非膿性淋巴結腫大、口腔黏膜彌漫充血、楊梅舌、掌跖紅斑、手足硬性水腫等［1］，臨床上以靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）為其主要治療方法［2］。有研究顯示，首次經IVIG治療后仍有10%～20% KD患兒持續發熱或退熱后再次發熱，被稱為靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病［3］。因此，尋找安全、有效治療靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的方法已成為臨床上的重中之重。本研究旨在探討甲潑尼龍聯合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月—2018年4月河北省兒童醫院收治的靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病患兒100例，均符合KD的診斷標準［4］及靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的診斷標準［5］，并經臨床確診。納入標準：年齡1～8歲；對本研究所用藥物無過敏史；治療依從性較好。排除標準：發熱時間＞10 d；不典型KD；伴有或繼發細菌感染；合并自身免疫性疾病；伴有嚴重的肝、腎功能不全及消化道疾病。采用隨機數字表法將所有患兒分為對照組和聯合組，每組50例。對照組患兒中男28例，女22例；平均年齡（5.4±1.1）歲；平均體質量（13.1±3.6）kg；平均發病至入院時間（4.4±1.1）d。聯合組患兒中男26例，女24例；平均年齡（5.6±1.5）歲；平均體質量（13.3±4.1）kg；平均發病至入院時間（4.6±1.4）d。兩組患兒性別（χ2=0.161）、年齡（t=0.760）、體質量（t=0.157）、病程（t=0.947）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經河北省兒童醫院醫學倫理委員會審核批準，患兒家屬均同意參加本研究并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患兒給予阿司匹林（山東辰欣藥業股份有限公司生產，國藥準字H20113013）50 mg·kg-1·d-1，體溫恢復正常后阿司匹林劑量降至3～5 mg/kg，晨起頓服；丙種球蛋白（上海萊士血液制品股份有限公司生產，國藥準字S10980060）2.0 g·kg-1·d-1，于 8～12 h 內沖擊治療，如治療48 h后仍有持續發熱或退熱后再次發熱給予二次丙種球蛋白2.0 g/kg 沖擊治療，并給予甲潑尼龍片（Pfizer Italia S.r.l，國藥準字H20150245）口服，2 mg·kg-1·d-1。聯合組患兒在對照組基礎上給予注射用烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司生產，國藥準字H19990133）靜脈滴注，15 000 U·kg-1·d-1，分3次給藥。7 d為1個療程，兩組患兒均治療2個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患兒臨床療效，即顯效：發熱、皮疹以及淋巴結腫大等癥狀基本消失；有效：發熱、皮疹以及淋巴結腫大等癥狀均有所改善，病情在一定程度得到緩解；無效：相關臨床癥狀及病情無變化或出現加重。

1.3.2 退熱時間 記錄兩組患兒治療后退熱時間。

1.3.3 冠狀動脈內徑 采用經胸超聲心動圖測量兩組患兒治療前后冠狀動脈內經，包括左主干、左前降支及右冠狀動脈近段。

1.3.4 實驗室檢查指標 兩組患兒治療前后抽取空腹靜脈血5 ml于真空采血管中，在 4 ℃下靜置 1 h，3 000 r/min 離心20 min（離心半徑10 cm），分離血清，采用免疫透射比濁法檢測C反應蛋白（CRP），采用血沉儀檢測紅細胞沉降率（ESR），采用血常規儀檢測白細胞計數（WBC）、血紅蛋白（Hb），采用細胞計數儀檢測血小板計數（PLT）。WBC參考范圍：（5.0～12.0）×109/L；Hb參考范圍：6個月 ～6歲 ＜110 g/L，6～14 歲 ＜120 g/L；PLT 參考范圍：（150～350）×109/L。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患兒治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 24.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 聯合組患兒臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.009，P=0.045，見表1）。

2.2 退熱時間 聯合組患兒退熱時間為（30.8±6.3）h，短于對照組患兒的（38.7±5.4）h，差異有統計學意義（t=6.741，P＜0.01）。

2.3 冠狀動脈內徑 治療前后兩組患兒左主干內徑、左前降支內徑、右冠狀動脈近段內徑比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患兒治療后左主干內徑、左前降支內徑、右冠狀動脈近段內徑短于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患兒臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患兒治療前后冠狀動脈內徑比較（s，mm）Table 2 Comparison of internal diameter of coronary artery between the two groups before and after treatment

表2 兩組患兒治療前后冠狀動脈內徑比較（s，mm）Table 2 Comparison of internal diameter of coronary artery between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

左主干內徑 左前降支內徑 右冠狀動脈近段內徑治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 2.98±0.10 2.86±0.07a 2.38±0.06 2.26±0.10a 2.18±0.05 1.99±0.06a聯合組 50 2.96±0.11 2.84±0.06a 2.39±0.10 2.23±0.08a 2.17±0.07 1.97±0.05a t值 0.951 1.534 0.606 1.657 0.822 1.811 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05組別 例數

2.4 實驗室檢查指標 治療前兩組患兒CRP、ESR、WBC、Hb、PLT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后聯合組患兒CRP、ESR、WBC、Hb、PLT低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后CRP、ESR、WBC、Hb、PLT低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。2.5 不良反應 治療期間，對照組患兒出現3例低體溫，不良反應發生率為6.0%；觀察組患兒出現面部潮紅1例，低體溫2例，不良反應發生率為6.0%。兩組患兒治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P=1.000）。兩組患兒出現的不良反應經對癥治療或停藥后恢復正常。

表3 兩組患兒治療前后實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory indicators between the two groups before and after treatment

表3 兩組患兒治療前后實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory indicators between the two groups before and after treatment

注：CRP=C反應蛋白，ESR=紅細胞沉降率，WBC=白細胞計數，Hb=血紅蛋白，PLT=血小板計數；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 CRP（mg/L） ESR（mm/h） WBC（×109/L） Hb（g/L） PLT（×109/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 50 66.2±7.4 15.3±3.2a 52.1±7.9 22.2±4.5a 15.2±4.6 11.9±4.3a 128.3±16.4122.6±11.9a358.2±26.7349.8±19.7a聯合組 50 65.5±6.3 8.0±1.4a 51.5±7.1 9.2±2.1a 14.6±4.1 8.0±2.5a 129.6±15.1106.3±11.3a357.0±28.2305.4±21.3a t值 0.518 15.169 0.406 18.492 0.672 5.596 0.409 7.035 0.228 10.824 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

既往研究表明，免疫系統異常激活導致全身血管炎是KD病理改變的主要原因，可能因外周血中T細胞亞群失衡導致CD4增多、CD8減少，使機體免疫系統處于活化狀態［6-7］，而活化T細胞則分泌高濃度白細胞，誘導內皮細胞表達和新抗原的產生［8］。目前，IVIG是治療KD的有效方法，而首次采用IVIG治療后患兒體溫仍持續升高或退熱后反復升高現象為靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病［9-10］，臨床多聯合糖皮質激素、烏司他丁、生物制劑或免疫抑制劑等方法進行治療［11］，但在治療初期即給予激素或烏司他丁治療仍存在爭議。

烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，現已廣泛應用于治療膿毒血癥［12-13］。有研究表明，烏司他丁能夠有效降低KD患兒血清中腫瘤壞死因子，改善血管內皮狀態，減少炎性反應對血管壁損傷［14］。甲潑尼龍抗炎作用較強，且為治療血管炎一線藥物［15-16］。本研究結果顯示，聯合組患兒臨床療效優于對照組，且兩組患兒治療后左主干內徑、左前降支內徑、右冠狀動脈近段內徑短于治療前，與既往研究結果基本一致［17］，表明甲潑尼龍聯合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病的臨床療效明確，可有效減輕冠狀動脈損傷。

本研究結果顯示，治療后聯合組患兒退熱時間短于對照組，CPR、ESR、WBC、Hb、PLT低于對照組，提示甲潑尼龍聯合烏司他丁可有效縮短丙種球蛋白無反應型川崎病患兒退熱時間，減輕炎性反應，分析其作用機制可能包括以下兩個方面：（1）烏司他丁具有抗內源性休克、清除自由基、抑制多形核白細胞等作用，能通過穩定溶酶體膜而抑制嗜中性粒細胞分泌蛋白酶，并抑制機體內細胞因子及黏附分子的產生，進而達到抗炎、抗氧化作用。（2）糖皮質激素能夠激活核因子-κB，抑制炎性因子釋放，促進骨髓中中性粒細胞釋放，進而降低WBC、Hb及ESR。本研究結果還顯示，兩組患兒治療期間不良反應發生率間無統計學差異，而出現不良反應患兒經對癥治療或停藥后恢復正常，提示甲潑尼龍聯合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應型川崎病患兒的安全性較高。

綜上所述，甲潑尼龍聯合烏司他丁治療靜脈注射丙種球蛋白無反應型小兒川崎病的臨床療效確切，可有效縮短退熱時間，減輕冠狀動脈損傷及炎性反應，且安全性較高；但本研究樣本量小，研究時間短等，故結果結論仍需要延長研究時間、擴大樣本量進一步證實。