丁苯酞聯合依達拉奉治療急性腦梗死合并腦微出血的療效觀察

吳志元，黃振華，鐘守磊，黃金鳳，黃玉華 （廣東省廉江市人民醫院神經內科，廣東廉江 524400）

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是一種以高致殘率、復發率、病死率為特點的常見腦血管疾病[1]，其中ACI合并腦微出血(cerebral mierobleeds，CMBs)的構成比約50%[2]。雖然早期溶栓治療仍然是治療ACI合并CMBs最為有效的手段，但是很多患者就診時已超過溶栓治療時間窗，同時ACI合并CMBs患者溶栓治療的出血性轉化風險較高，導致溶栓治療在ACI合并CMBs患者中的應用受限[3]。丁苯酞是作用于腦缺血病理多個環節的抗腦缺血藥，依達拉奉有抑制脂質過氧化和清除氧自由基作用的神經保護劑，目前國內外對兩種藥物治療ACI均有報道，且取得良好的療效，同時研究發現兩種藥物聯合使用時效果更佳[4]，但丁苯酞注射液聯合依達拉奉用于ACI合并CMBs的報道甚少。本研究擬探討丁苯酞聯合依達拉奉治療ACI合并CMBs的應用價值，以期為ACI合并CMBs的治療等提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對象均簽署知情同意書。選取2016年7月至2018年4月在廉江市人民醫院神經內科診治的180例ACI合并CMBs患者作為研究對象。所有患者的ACI診斷均符合中國急性腦梗死診治指南中的診斷標準[5]，而且經磁敏感加權成像檢查確診為腦微出血。所有患者從發病到就醫均超過6 h。所有患者均無腫瘤、癥狀性外周血管疾病、嚴重的心肝肺腎功能不全、血液疾病、認知功能障礙、短暫性腦缺血發作和出血性腦卒中等。采用隨機數字表法把患者分為A、B、C、D組，每組45例。A、B、C、D組的年齡分別為(61.5±5.6)、(63.0±7.1)、(62.4±6.8)、(60.1±6.3)歲，發病到就醫的時間分別為(9.5±1.2)、(9.2±1.6)、(8.9±1.3)、(9.6±1.4) h。入院時的美國國立衛生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分分別為(17.4±6.2)、(18.1±5.5)、(17.9±5.8)、(19.1±6.7)分。4組患者一般情況差異均無統計學意義(P＞0.05)。詳見表1。

1.2 方法

表1 4組患者一般情況比較 例(%)

A組給予常規治療，主要包括營養支持腦部神經細胞，抗血小板聚集，改善血液循環，調節體內脂肪水平，控制顱內壓、血糖和血壓等治療，同時給予康復訓練。B組在A組基礎上給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041)靜滴，一次25 mg，2次/d，加入100 mL生理鹽水中稀釋后在30 min內滴完。C組在A組基礎上給予依達拉奉(揚州制藥有限公司，國藥準字H20110007)滴注，一次30 mg每日2次，加入100 mL生理鹽水中稀釋后在30 min內滴完。D組在A組的基礎上給予丁苯酞注射液和依達拉奉，丁苯酞注射液和依達拉奉的用法及劑量與B組和C組相同，4組療程均為2周。

1.3 觀察指標

評估4組的療效。采用雙抗體夾心ELISA法檢測4組治療前和治療后(治療14 d)的炎癥指標腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、超敏C反應蛋白和白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)的質量濃度。采用Barthel指數(Barthel Index，BI)評價4組患者治療前、治療后14 d、治療后90 d的日常生活能力。對比4組治療前后的腦微出血程度變化情況。療效的評價標準：治療后NIHSS評分下降幅度≥90%為基本治愈；NIHSS評分下降幅度在46%～90%之間為顯著進步；NIHSS評分下降幅度在18%～46%之間為進步；NIHSS評分下降或上升幅度＜18%為無變化；NIHSS評分增加≥18%為惡化，有效 = (基本治愈+顯著進步+進步)[6]。腦微出血程度的判斷標準：將腦微出血的數目1～2個、3～10個、＞10個分別定義為輕度腦微出血、中度腦微出血、重度腦微出血[7]。BI指數滿分100分，分數越低日常生活能力越低[8]。統計4組的不良反應。

1.4 統計學處理

處理數據的軟件為SPSS24.0。計量資料用均數±標準差(±s)表示，采用單因素方差分析和q檢驗。計數資料和有序分類資料采用頻數和百分比表示，采用4×2表卡方檢驗及其分割法、秩和檢驗分析數據。以P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組療效的比較

D組的總有效率均明顯高于A、B、C組(P＜0.05)。詳見表2。

2.2 各組炎癥指標的變化

D組治療后的TNF-α、超敏C反應蛋白和IL-6質量濃度均明顯低于A、B、C組(P＜0.01或0.05)。A組治療后的TNF-α、超敏C反應蛋白和IL-6質量濃度均明顯高于B、C組(P＜0.01或0.05)。詳見表3。

2.3 各組日常生活能力比較

表2 4組療效的比較 例(%)

表3 兩組治療前后的炎癥指標變化 (±s)

表3 兩組治療前后的炎癥指標變化 (±s)

與A組比較：a P＜0.01，b P＜0.05；與B組比較： c P＜0.01，d P＜0.05；與C組比較：e P＜0.01，fP＜0.05

組別 TNF-α/(pg/L) 超敏C反應蛋白/(mg/L) IL-6/(μg/L)n A組B組C組D組45 45 45 45治療前45.5±4.8 46.9±5.2 47.8±4.5 47.1±5.9治療后31.6±3.9治療后7.2±1.8治療后12.2±2.8 28.7±4.6a 5.8±2.1a 9.7±3.9a 29.5±4.1b 6.0±1.7a 10.0±3.5a 23.4±4.3ace治療前11.2±2.7 10.5±2.9 10.8±2.5 12.0±3.24.9±1.9adf治療前16.2±3.7 15.7±4.3 16.5±3.9 17.8±4.08.1±4.2adf

在治療后14 d和治療后90 d時， D組的BI評分明顯高于A、B、C組(P＜0.01或0.05)，A組的BI評分明顯低于B、C組(P＜0.01或0.05)。詳見表4。

表4 4組的日常生活能力比較 (±s)

表4 4組的日常生活能力比較 (±s)

與A組比較： a P＜0.01，b P＜0.05；與B組比較：c P＜0.01，d P＜0.05；與C組比較： e P＜0.01，f P＜0.05

組別A組B組C組D組n 45 45 45 45治療前40.6±9.9 38.5±8.6 41.2±7.8 39.5±9.1治療后14 d 53.9±11.5治療后90 d 69.5±10.4 60.4±10.3b 78.5±11.1a 58.7±9.9b 76.2±10.6a 65.4±10.5ade 84.1±9.7ade

2.4 各組治療前后的腦微出血程度的變化

4組治療前比較和治療后比較的Hc值分別為0.323和1.301，均P＞0.05。A、B、C、D組治療前后比較的Hc值分別為0.679、1.131、1.315、0.732，均P＞0.05。詳見表5。

表5 各組治療前后的腦微出血程度變化 (例)

2.5 各組不良反應的比較

所有不良反應經對癥處理后均不影響療程。A、B、C、D組的不良反應總發生率分別為6.7%(皮疹、肝功能異常、心率減慢各1例，共3例)、8.9%(皮疹2例、肝功能異常1例、心率減慢1例，共4例)、6.7%(皮疹1例、肝功能異常2例，共3例)和13.3%(皮疹2例、肝功能異常3例、心率減慢1例，共6例)。4組不良反應的總發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

ACI合并CMBs患者的顱內較大血管病變和微血管均存在病變，病理生理改變嚴重，單一藥物很難有效阻止神經元的損傷，目前治療以改善缺血腦組織的功能，增加腦組織供血供氧，減少腦細胞損傷，同時預防出血性轉化等為主[9]。D組的總有效率明顯高于A、B、C組，提示采用丁苯酞注射液聯合依達拉奉治療ACI合并CMBs的療效最好，分析原因可能如下：(1)ACI部分可產生大量自由基和活性氧，可導致蛋白質氧化和神經細胞膜過氧化，進而損傷神經細胞[10]。依達拉奉是一種分子量小、血腦屏障通透性高的羥自由基清除劑，可抑制脂質過氧化反應，減少缺血半暗帶面積，減輕花生四烯酸引起的腦水腫，抑制遲發性神經元凋亡，防止血管內皮細胞損害，同時在發揮抗缺血作用時不影響血小板聚集、纖維蛋白溶解和血液凝固，因而不增加血性轉化危險，安全性高，逆轉神經功能損傷的效果好[4,11]。(2)丁苯酞是一種可阻斷ACI多個病理環節的強效抗缺血藥物，例如可抑制花生四烯酸及其代謝產物介導的病理過程，也可解除微血管痙攣和促進微血管再生，從而改善微循環狀態和阻止血栓的進一步增大[12]，丁苯酞和依達拉奉聯合后由于兩者作用機制可協同作用，從而明顯提高療效[13]。

炎癥反應會加重ACI部位的神經功能損傷和其他相關病情，也會使CMBs患者的血腦屏障滲透性增加和缺血區域局部低灌注加重，進而影響ACI合并CMBs的病情進展過程[14-15]。D組治療后的炎癥指標質量濃度均明顯低于A、B、C組，分析原因可能如下：丁苯酞可降低血腦屏障通透性和抑制腦損傷后炎癥反應[16]，依達拉奉除了可清除羥自由基，并且能抑制自由基引起的炎癥反應外，還能抑制脂質過氧化，進而減輕缺血再灌注損傷[17]，兩者同時使用后在協同機制的作用可明顯降低炎癥因子水平。A組治療后的炎癥指標濃度均明顯高于B、C組，這與丁苯酞和依達拉奉均有降低炎癥因子作用有關。

BI可以定量評估腦卒中患者的殘疾水平及功能恢復程度[18]。在治療后14 d和治療后90 d時，D組的BI評分明顯高于A、B、C組，提示丁苯酞和依達拉奉聯合用藥在恢復患者的日常生活能力方面效果最好。分析原因可能如下：(1)丁苯酞除了可通過降低線粒體電子傳遞鏈細胞色素C的釋放和減少終末剪切酶caspase-3的激活來抑制神元凋亡外，還可能促進生長因子和神經營養因子表達，進而減少神經細胞的死亡數量有關[19]。(2)丁苯酞可提高腦部線粒體呼吸鏈復合酶活性、磷酸肌酸水平和腦內ATP水平從而提高機體修復神經功能缺損的能力[12]。(3)依達拉奉可通過清除氧自由基、降低炎性因子水平等方式進而減輕腦細胞損傷和促進神經功能恢復[10]。A組的BI評分明顯低于B、C組，這可能與丁苯酞和依達拉奉均可減輕腦細胞損傷和促進神經功能恢復有關。各組治療前后的腦微出血程度變化不大(P＞0.05)，提示丁苯酞和依達拉奉聯合用藥并不增加出血轉化的發生率。丁苯酞和依達拉奉聯合用藥不良反應與其他組的差異無統計學意義，提示丁苯酞和依達拉奉聯合用藥并不增加不良反應。

綜上所述，丁苯酞聯合依達拉奉治療ACI合并CMBs可減輕炎癥反應，提高總有效率和日常生活能力，值得推薦。