服用阿司匹林導致消化道出血的風險模型分析

楊清榮，朱宣德，吉木斯 （廣東省東莞市寮步醫院消化內科，廣東東莞 523400）

阿司匹林作為一種古老的藥物，對人類健康產生了極其重大的影響[1]。1897年德國化學家Felix Hoffman首次通過改進水楊酸合成了高純度乙酰水楊酸，因其具有極其強大的解熱、鎮痛、消炎效果，很快得到應用，并于1899年注冊為阿司匹林，后廣泛用于臨床[2]。阿司匹林通過不可逆抑制環氧化酶1(COX-1)來減少血栓烷A2(TXA2)的生成，從而發揮抑制血小板聚集的作用[3]。目前循證醫學已證明阿司匹林對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死等缺血性疾病有顯著的效果，已作為標準用藥；同時對于合并高血壓、糖尿病、高脂血癥等心腦血管疾病高危人群，阿司匹林作為一級預防可顯著降低心腦血管事件風險[4]。近年研究發現阿司匹林不但對心腦血管疾病有治療作用，而且可明顯減少結直腸癌風險，對于胃癌、膽管癌等其他惡性腫瘤亦可能具有治療效果[5]。但隨著阿司匹林的廣泛應用，相關的胃腸道出血亦逐漸增加，其作用機制主要是抑制胃與十二指腸前列腺素合成，少數患者甚至可出現危及生命的大出血[6-7]，因此鑒別服用阿司匹林出血高危人群顯得尤為重要。本研究旨在探討本單位服用阿司匹林后出血的危險因素，并建立出血風險積分模型，指導臨床用藥。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

收集2015年1月1日-2018年1月1日東莞市寮步醫院內科收治的300例服用阿司匹林患者，其中男119例，女181例。納入標準：連續規則口服阿司匹林100 mg/d，服藥時間≥7 d。排除標準：(1)食管胃底靜脈曲張出血；(2)近1個月內聯用氯吡格雷、雙嘧達莫、華法林等其他抗血小板、抗凝或其他活血化瘀類中成藥；(3)合并惡性腫瘤、血液系統疾病、膠原病或近期行外科手術；(4)近1個月內合并使用其他非甾體類消炎藥、糖皮質激素類藥物；(5)嚴重肝、腎、心功能不全；(6)預期壽命少于3 a。本研究方案通過本院倫理委員會批準。

1.2 方法

通過查閱病歷及定期隨訪，回顧性收集患者相關資料，如基線臨床指標、合并疾病、服用阿司匹林時間、消化道出血癥狀、消化道出血治療及轉歸等。消化道出血臨床表現為嘔血及黑便伴或不伴腹痛，輔助檢查包括血紅蛋白下降、嘔吐物或大便潛血試驗陽性，同時排除其他原因導致的出血，最終由胃鏡確診。將發生出血事件患者歸為出血組，其余患者為對照組。

1.3 統計學處理

采取SPSS 19.0進行統計分析，對正態分布數據采用均數±標準差描述計量資料，對非正態分布數據采用中位數描述計量資料，組間比較采取t檢驗或秩和檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。建立多因素Logistic回歸模型鑒別消化道出血的獨立危險因素，使用ROC曲線評估各獨立危險因素預測消化道出血的能力，并依據約登指數明確診斷切入點(cutoff value)。以多因素Logistic回歸系數作為積分建立積分預測系統。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 服用阿司匹林患者消化道出血情況

在服用阿司匹林過程中，300例中有64例(21.3%)出現消化道出血，其中黑便34例(53.1%)，嘔血10例(15.6%)，無明顯癥狀僅僅表現為大便潛血陽性及血紅蛋白下降20例(31.3%)。所有患者經內科保守治療出血均得到控制，15例行急診胃鏡檢查，49例待消化道出血穩定后行胃鏡檢查。

2.2 兩組患者相關資料的的單因素分析

單因素分析提示年齡、服藥時間、消化性潰瘍病史、同型半胱氨酸(Hcy)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、C反應蛋白(CRP)均為消化道出血的危險因素，詳見表1。將上述因素納入Logistic回歸模型分析，多因素分析提示服藥時間、Hcy、NLR、CRP為消化道出血的獨立危險因素，詳見表2。

表1 兩組患者相關資料的的單因素分析

(接上表)

表2 消化道出血的獨立危險因素分析

2.3 各因素ROC曲線分析

將上述獨立危險因素分別繪制ROC曲線，發現ROC曲線下面積均較高(＞0.7)，提示以上變量具有較好的預測消化道出血能力，詳見表3、圖1。

表3 獨立危險因素ROC曲線下的面積分析

圖1 獨立危險因素的ROC曲線

2.4 建立消化道出血預后積分模型

以各變量ROC曲線中約登指數最大值為臨界點，將上述變量全部分割為二分類變量，服藥時間切入點為12月，同型半胱氨酸切入點為26 μmol/L，NLR為5，CRP為14 mg/L，再次進行Logistic回歸分析，以回歸系數為積分，建立消化道出血積分預測模型。依據上述方法，積分模型中服藥時間超過12月積1分，同型半胱氨酸超過26 μmol/L積2分，NLR超過5積2.5分，CRP超過14 mg/L積2分作為最終預后積分系統。依據出血風險把積分系統進行危險分層，其中＜4分為低危組，4～5分為中危組，＞5分為高危組，詳見表4。

表4 積分危險分層

3 討論

阿司匹林作為一種常用的抗血小板藥物在臨床工作中得到廣泛應用，其不僅能降低心腦血管病患者的病死率，還可以降低相關疾病的發生率[4,8-9]，但阿司匹林可抑制前列環素合成，直接破壞胃黏膜上皮細胞，使組織破壞出血，故其最常見的不良反應為胃腸道出血。已有文獻報道，高齡、大劑量服用、合用其他抗血小板藥物、既往胃腸道出血史等均顯著增加消化道出血風險[7,10-13]。

本文納入300名服用阿司匹林患者，其中64例出現消化道出血，發生率為21.33。進一步單因素及多因素分析提示，服藥時間、Hcy、NLR、CRP為本中心患者消化道出血的獨立危險因素。采用ROC曲線評估上述4個指標的診斷效能，發現均具有較高的診斷能力，最終積分系統提示5分以上人群具有較大的消化道出血風險(78.10%)，4分以下的人群消化道出血風險較少(3.12%)。

已有相關研究發現服用阿司匹林患者第1年為消化道出血的高發階段，其中第3月達到高峰[6,14]，更長的服藥時間預示更大的對胃及十二指腸黏膜上皮的破壞作用，更容易導致繼發性出血。本研究與既往研究類似，結果表明隨著用藥時間延長，消化道出血的風險增高，以12個月為界值具有最高的預測能力。

Hcy為人體蛋白質在體內代謝、轉化的一種中間產物，其通過甲基化及轉硫途徑代謝，參與體內抗氧化的一系列生理過程，各種原因導致的體內Hcy濃度升高會刺激血管平滑肌增生，導致動脈粥樣硬化進展，促進血小板形成，干擾谷胱甘肽形成，最終導致體內抗氧化能力下降，影響各器官功能。目前已有大樣本研究證明高同型半胱氨酸血癥與腦卒中、高血壓病、心肌梗死、糖尿病、神經系統退行性疾病等有關[15-17]。本研究發現高同型半胱氨酸血癥與阿司匹林導致的消化道出血有關，原因可能為其導致體內抗氧化能力下降，增加阿司匹林的胃腸道損害作用，減緩胃腸道上皮細胞恢復，其作用亦超過促進血小板聚集效果，最終導致消化道出血風險增高。

CRP為一種對炎癥反應極其敏感的蛋白，正常人CRP水平很低，成年人一般＜10 mg/L，當機體存在感染或損害時，肝臟大量合成CRP，導致其快速升高[18]。已有較多研究證實，CRP可通過激活內皮細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等釋放內皮素-1和內皮素-1免疫復合物，從而導致血管內皮細胞受損，最終導致顱內出血[19-20]。服用阿司匹林患者也有可能因類似機制最終導致消化道出血，其濃度高低可在一定程度上表示胃腸道黏膜組織的損傷程度。本文發現CRP超過14 mg/L為有力的預測因子。

NLR為近年來受到較多關注的新型標記物，其最早在惡性腫瘤中被廣泛關注，升高的NLR代表更嚴重的機體反應，同時也預示著更差的預后。升高的中性粒細胞可更多地粘附在胃黏膜上皮細胞中，引起蛋白酶的釋放以及過氧化氫和次氯酸形成，誘導細胞脫顆粒，最終通過氧化應激損傷細胞[21]。同時外周淋巴細胞可能同時通過炎癥反應廣泛遷移至胃黏膜導致外周血淋巴細胞減少[22]。NLR的預測優勢在于它是兩種不同但互補的免疫路徑的比率，結合了中性粒細胞對非特異性炎癥的活化因素和淋巴細胞調控炎癥的統領作用，其結果反映了機體炎癥平衡狀態的破壞[23]，因此更高的NLR可能代表更強烈的局部胃黏膜炎癥反應，同時預示著更強的出血風險。

本文亦發現年齡、幽門螺桿菌感染、消化性潰瘍病史并不是服用阿司匹林后出血的獨立危險因素，可能與本研究年齡均偏大(＞60歲)、樣本量較小等有關。

總之，我們發現服用阿司匹林時間、Hcy、NLR、CRP為服用阿司匹林患者消化道出血的獨立危險因素，但本文為回顧性研究，樣本量相對較少，存在一定的局限性，我們將在未來進行嚴格的大樣本的前瞻性隨機對照研究，進一步研究服用阿司匹林后消化道出血的風險以及檢測積分模型的準確性。