魚油對維持性血液透析患者炎癥和骨礦物質水平的影響

梁瓊仙，張海紅，梁金桃，林 媚，譚曉軍 （廣東省開平市中心醫院腎內科，廣東江門 529300）

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是指各種原因導致的慢性腎臟實質和功能損害，目前其發病率和相關醫療費用不斷上升，已成為全球性公共衛生問題。終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)往往伴隨著鈣、磷、甲狀旁腺素和維生素D代謝的改變，從而可能會導致血管鈣化、繼發性甲狀旁腺功能亢進和骨代謝疾病，如腎性骨營養不良、骨質疏松和繼發性骨折等[1-2]。此外，維持性血液透析(HD)患者體內處于慢性炎癥狀態，血清促炎因子和C反應蛋白等水平顯著升高[3]。部分炎癥因子可刺激體內骨吸收，并抑制骨形成，是體內骨破壞過程的重要影響因素[4]。魚油主要是指從多脂魚類中提取的油脂，富含長鏈ω-3脂肪酸(fatty acids，FAs)如二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和十二碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，具有調節體內炎癥和血脂水平的作用。近年來，有關魚油對HD患者影響的相關研究越來越多[5]。然而，ω-3 FAs緩解HD患者炎癥水平的效果目前尚存在一定爭議。部分臨床研究發現，ω-3 FAs對HD患者不同的炎癥因子水平具有一定的緩解作用[6-8]，然而Kooshki等[9-11]卻得出了相反的結論。此外，目前尚缺乏魚油對HD患者骨礦物質水平影響的研究。為此，我們對HD患者在接受規律HD治療的基礎上服用魚油，并觀察魚油對炎癥和骨礦物質水平的影響，結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

本研究獲醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。對2012年1月至2017年12月在我院接受治療的HD患者74例隨機分為對照組和觀察組，每組37例。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)已接受6個月以上的規律HD治療。排除標準：(1)合并嚴重心肺疾??；(2)懷孕；(3)合并感染；(4)合并急性肝臟疾?。?5)合并惡性腫瘤；(6)合并炎性疾??；(7)正在服用非甾體抗炎藥物、激素、免疫調節藥物等影響體內炎癥水平的藥物。兩組患者的年齡、性別、體質量指數(BMI)、透析時間和合并疾病等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

對照組患者規律HD治療，3次/周，每次4 h，使用透析機為費森尤斯4008S(德國)，透析器為聚醚砜膜APS15/18，血流量為250～300 mL/min，透析液流速為500 mL/min，普通肝素抗凝。觀察組患者在對照組的基礎上服用魚油1 000 mg(含EPA 203 mg和DHA 148 mg)，3次/d，連續服用6個月。

1.3 觀察指標

在治療前和治療6個月后抽取所有患者空腹靜脈血樣本，4 ℃下3 000 r/min離心15 min后取血清進行檢測。骨保護素(osteoprotegerin，OPG)、堿性磷酸酶(ALP)和鐵蛋白通過酶聯免疫吸附法(ELISA)測定；血紅蛋白(Hb)、白細胞(WBC)、鐵蛋白、尿酸、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、鈣、磷、甲狀旁腺素(PTH)等指標通過臨床檢驗常規方法獲得。通過患者透析前后血尿素氮濃度、透析后體質量、透析時間和透析超濾量計算患者Kt/V值。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計軟件對數據進行分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t或配對t檢驗；計數資料用率(%)表示，組間比較采用χ2分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者相關實驗室指標的比較

兩組患者治療前Hb、WBC、鐵蛋白、尿酸、hs-CRP、鈣、磷、PTH、ALP和OPG水平差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后對照組患者的鐵蛋白水平顯著高于治療前(P＜0.01)；觀察組患者的鐵蛋白和鈣水平亦高于治療前，而hs-CRP水平則低于治療前(P＜0.01)；且治療后觀察組患者的hs-CRP水平顯著低于對照組，鈣水平則高于對照組(P＜0.05或0.01)。Hb、WBC、尿酸、磷、PTH、ALP和OPG水平兩組治療后差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表2。

2.2 兩組患者不良反應發生率的比較

兩組患者惡心嘔吐和食欲下降發生率差異無統計學意義(P＞0.05)，詳見表3。

3 討論

目前，CKD患病率逐漸升高，為患者個人和社會帶來了沉重的負擔。研究發現，HD患者體內處于慢性炎癥狀態，與患者動脈粥樣硬化、血管鈣化和營養不良的發生發展息息相關，是HD患者高病死率的重要危險因素。HD患者紅細胞膜磷脂中ω-3 Fas水平較正常人顯著降低，促進了炎癥反應和相應的并發癥發生，且研究發現魚油中的ω-3 FAs具有抗炎作用[12]。因此，魚油有望可改善HD患者體內慢性炎癥狀態。

表2 兩組患者相關實驗室指標的比較 (±s，n=37)

表2 兩組患者相關實驗室指標的比較 (±s，n=37)

與治療前比較：a P＜0.01；與對照組治療后比較： b P＜0.05，cP＜0.01

組別對照組hs-CRP/(mg/L)83.31±10.15 80.49±11.42 84.13±11.15鐵蛋白/(μg/L)558.83±85.67治療前治療后治療前治療后835.75±186.51 563.14±93.62 a a 71.57±12.13觀察組ac治療前治療后治療前治療后組別對照組觀察組Hb/(g/dL)9.27±1.48 9.16±2.11 9.21±1.74 9.22±2.31鈣/(mg/dL)8.76±2.11 8.82±1.84 8.81±2.31 WBC/(×10)5.18±1.73 5.06±1.71 5.21±1.82 5.12±1.84磷/(mg/dL)6.44±1.84 7.11±1.76 6.53±1.96 7.21±1.83 9 9.77±1.95ab 840.31±191.85 PTH/(ng/L)218.51±50.15 223.37±55.42 215.84±55.84 218.61±57.74尿酸/(mg/dL)8.05±1.52 8.11±1.66 8.12±1.68 8.17±1.71 ALP/(IU/L)151.62±20.97 157.94±23.17 153.14±22.46 155.42±27.71 OPG/(ng/L)183.41±30.13 185.47±28.84 184.55±32.28 186.92±29.61

表3 兩組患者不良反應發生率比較 例(%)

目前，ω-3 FAs對HD患者炎癥指標影響的相關研究較少，而且由于研究類型、服用劑量、EPA/DHA比值和研究時長等差異，ω-3 FAs對HD患者炎癥指標影響尚無統一結論。Saifullah等[6]發現HD患者連續3個月每天服用ω-3 FAs 1300 mg可顯著降低血清CRP水平。Bowden等[8]發現HD患者連續6個月每天服用ω-3 FAs 1 560 mg可顯著降低血清CRP水平。Rasic-Milutinovic等[7]也發現HD患者連續2個月每天服用魚油 2 400 mg后血清hs-CRP水平顯著降低。本研究同樣發現，HD患者連續6個月每天服用魚油3 000 mg(含EPA 203 mg和DHA 148 mg)后 血 清hs-CRP水平顯著降低。然而，Kooshki等[9]發現HD患者連續10周每天服用ω-3 FAs 2 080 mg后血清CRP水平無明顯變化。Poulia等[10]發現HD患者連續4周每天服用ω-3 FAs 1 680 mg后血清CRP水平無顯著變化。Gharekhani等[5]發現HD患者連續4個月每天服用ω-3 FAs 1 800 mg后血清CRP水平無顯著變化。近年來，研究發現尿酸與體內炎癥水平相關，然而，Bouzidi等[13]發現HD患者每天服用ω-3 FAs 2.1 g，3個月后血尿酸水平無顯著性變化。本研究同樣發現HD患者連續6個月每天服用魚油3 000 mg后體內血尿酸水平未發生顯著變化。

炎癥因子可對體內骨吸收和骨形成過程進行調節，是HD患者體內影響骨代謝的重要因素。OPG是一種生長因子受體，可促進體內破骨細胞分化成熟。魚油對不同人群OPG水平的影響尚存在一定爭議，且目前尚缺乏單純魚油制品對HD患者血清OPG水平影響的相關研究。體外細胞實驗發現，EPA和DHA對MC3T3-E1成骨樣細胞OPG的分泌無顯著影響[14-15]。 Lappe等[16]發現絕經后婦女連續6個月服用金雀異黃素30 mg+維他命D3 800 IU+維他命K1 + ω-3 FAs 1 000 mg后血清OPG水平無顯著變化。Fonolla-Joya等[17]發現絕經后婦女連續12個月每天飲用添加ω-3 FAs、油酸、可溶性纖維、礦物質、葉酸和維他命A、B1、B3、B5、B6、C、D、E的脫脂牛奶500 mL后血清OPG水平無顯著變化。本研究發現，HD患者連續6個月每天服用魚油3 000 mg后血清OPG水平無顯著變化，與上述研究結果相似。然而，Kolahi等[18]發現類風濕關節炎女性患者連續3個月每天服用1 000 mg魚油后血清OPG水平顯著提高。Martin-Bautista等[19]發現高血脂患者連續1年每天飲用添加了ω-3 FAs、油酸、葉酸及維他命A、B6、D 和E的牛奶產品500 mL后血清OPG水平顯著提高。

維生素D活性代謝產物1,25(OH)2D可促進小腸鈣吸收。尿毒癥環境下合成1,25(OH)2D的酶活性下降，從而導致體內1,25(OH)2D水平降低，進一步加重了患者低鈣血癥[20]。鈣-ATP酶是體內鈣吸收的重要調控靶點，研究發現DHA可通過提高體內鈣-ATP酶活性促進十二指腸鈣吸收[21-22]。此外，魚油具有抗炎特性，對尿毒癥環境和鈣-ATP酶活性可起調節作用[23]。本研究發現，HD患者連續6個月每天服用魚油3 000 mg后體內鈣離子水平顯著升高，這可能與魚油通過提高鈣-ATP酶活性或調節尿毒癥環境并活化維生素D有關。然而，可能是由于魚油劑量或者服用時間不足而未能對其他骨礦物質相關標記如OPG、ALP等產生顯著調節效果。

血清鐵蛋白是炎癥反應中的急性反應物，炎癥反應時體內濃度會顯著升高，然而，目前魚油對HD患者體內血清鐵蛋白水平的影響尚無統一結論。Rasic-Milutinovic等[7]發現HD患者連續2個月每天服用魚油 2 400 mg后血清鐵蛋白水平顯著降低。Gharekhani等[24]發現HD患者服用ω-3 FAs后血清鐵蛋白水平顯著升高。本研究發現治療后兩組患者鐵蛋白水平均顯著高于治療前，但治療后兩組患者鐵蛋白水平差異無統計學意義，這可能是與本研究治療過程中患者接受HD治療同時也接受了鐵劑治療有關。對照組和觀察組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)，說明服用魚油安全，不良反應發生率低。

綜上所述，魚油可降低HD患者體內炎癥水平，并提高血鈣濃度，值得臨床應用。