炎癥指標聯合腫瘤標志物對食管癌的診斷價值

楊 艷

（泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300）

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，死亡率極高，居惡性腫瘤死亡率的第4 位。我國90%食管癌病理類型為鱗狀細胞癌，預后較差，在非轉移性的情況下，5年生存率從20%到35%不等[1]。食管鱗癌對人類健康構成了巨大的威脅，因其早期臨床癥狀隱匿，就診往往處于晚期，符合手術治療指證的患者僅占10%～20%。因此，食管癌的早期診斷、早期治療就顯得尤為重要。

許多研究發現腫瘤標志物特別是癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19 片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen，Cyfra211）對于食管癌的診斷具有較高的敏感性和特異性，有較好的臨床應用價值[2]。但是這些腫瘤標志物在早期食管癌中表達量較低，并不利于早期診斷。近年來，炎癥指標在腫瘤的診斷及評估預后的重要作用受到越來越多的重視，其中嗜中性粒細胞-淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板－淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）和淋巴細胞－單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)的研究較為常見。炎癥在腫瘤的早期即發揮作用，被認為是腫瘤發生發展的標志特征之一[3]。炎癥反應可以導致促炎細胞因子和炎癥介質的異常釋放，進而通過促進新生血管生成、影響DNA 損傷及其修復、抑制細胞凋亡等調控惡性細胞的增殖和轉移。本研究對于炎癥指標聯合腫瘤標志物是否有助于鑒別食管鱗癌和食管高級別上皮內瘤變進行探究，旨在尋找更簡便的方式幫助醫師判斷患者病情以及制定最合理的治療方案。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2018 年1 月至2019 年8 月在泰州市人民醫院確診為食管鱗癌的90例患者（食管癌組），同期食管高級別上皮內瘤變患者79 例（癌前病變組）。高級別上皮內瘤變是其細胞學和組織結構具有惡性特征的黏膜病變，但沒有任何浸潤間質的證據，包括重度(Ⅲ級)異型增生和原位癌[4]。食管癌和食管高級別上皮內瘤變組入選標準：有明確的影像學和病理檢查確診；無其他腫瘤或嚴重的內科疾病；尚未進行化療、放療及手術治療；確診前1 周內接受血常規及腫瘤標志物檢查。

其中食管癌組90例，男70例，女20例，年齡46～88歲，平均年齡70歲。癌前病變組79例，男54例，女25例，年齡51～91歲，平均年齡68歲。

1.2 方法 收集患者一般資料及實驗室檢查結果，包括患者確診前的血常規及CEA、Cyfra211，計算出NLR、PLR、LMR。采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據分析。 NLR、 PLR、 LMR 、CEA、Cyfra211均非正態分布數據，使用MannWhitney 檢驗分析是否存在組間數據差異。對于存在差異的指標，使用二元Logistic 回歸分析其是否對診斷結果產生影響。對符合條件的單項指標的診斷價值采用受試者工作特征曲線（ROC）進行分析，約登指數確定診斷的臨界值。選擇診斷效能較優的指標聯合檢測，求出聯合預測因子，進而獲得聯合指標的ROC 曲線，通過對曲線下面積比較得到最佳的診斷方案。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管癌組和高級別上皮內瘤變組對照結果分析 食管癌組NLR、PLR、LMR、Cyfra211 均明顯高于高級別上皮內瘤變組（P＜0.05），而CEA在兩組間無明顯差異（P＞0.05，表1）。

表1 食管鱗癌和高級別上皮內瘤變組NLR、PLR、LMR、CEA、Cyfra211比較

2.2 NLR、PLR、LMR、CEA、Cyfra211 對食管癌的診斷效能 二元Logistic 回歸分析顯示，對于診斷結果產生影響的指標有NLR、PLR、CEA、Cyfra211（P＜0.05）。而LMR 對診斷結果無影響（P＞0.05）。ROC 分析結果顯示，NLR、 PLR、Cyfra211 具有診斷價值，其曲線下面積（AUC）分別為0.594、0.607、0.633（P＜0.05），CEA 無鑒別診斷價值（P＞0.05）。其中PLR 特異度最高，Cyfra211敏感性最高。Cyfra211對腫瘤診斷價值最高，NLR對鑒別診斷效能最差（表2）。

表2 NLR、PLR、LMR、CEA、Cyfra211對食管癌和食管高級別上皮內瘤變鑒別診斷效能評價

2.3 聯合檢測對食管癌的診斷價值評價 選擇NLR+PLR、NLR+ Cyfra211、PLR+ Cyfra211 組合進行聯合指標的診斷效能評價，ROC 曲線下面積分別為0.604、0.655、0.658。其中NLR+PLR 診斷特異度最高，PLR+ CYFRA21-1 敏感度最高，綜合考慮PLR+Cyfra211診斷能力最強（表3）。

表3 NLR、PLR、Cyfra211聯合檢測對食管癌和食管高級別上皮內瘤變鑒別診斷效能評價

3 討論

食管癌是世界范圍內高發病率、高致死率的一種惡性腫瘤，在我國主要以鱗癌為主。早發現早診斷對于患者預后影響極大[5]。早期食管癌癥狀較為隱匿，尋找有意義的實驗室檢查項目對早期診斷十分重要。

腫瘤標志物是反映腫瘤發生、發展并監測腫瘤對治療反應的一類物質。孟茜茜等提出在食管癌中CEA、SCC、Cyfra21、CA19-9 等腫瘤標志物特異性較高而敏感性低，而聯合檢測大大提高其診斷效能[6]。吳冬等則更明確提出單項檢測中血清Cyfra211對食管癌的診斷具有較高特異性[2]。腫瘤體積愈大、病期愈晚、腫瘤浸潤愈深，患者血清腫瘤標志物總體水平愈高，但早期患者水平較低。

炎癥因子上調可反應血管生成、DNA 損傷和腫瘤的侵襲。NLR 和PLR 在許多腫瘤中都是具有診斷價值的炎癥指標，如肺癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌等[7-10]。有研究表明慢性炎癥增加罹患腫瘤的風險，長期服用非甾體抗炎藥可降低某些腫瘤的發病率[13]；炎癥指標在腫瘤患者中顯著增高與不良OS相關[6,11]。炎癥對腫瘤影響的機制可能與血循環中炎性因子如IL-1ra、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、MCP-1、PDGFBB、IL-17的增加有關，細胞因子濃度升高又增加了瘤周巨噬細胞的浸潤[12]。淋巴細胞減少或中性粒細胞增多均可引起NLR 升高。中性粒細胞通過誘發炎性反應繼而抑制T細胞功能，不利于機體清除腫瘤細胞[13]。許多腫瘤患者均會出現血小板升高的情況，它可以通過釋放血小板反應蛋白等因子參與干細胞歸巢以及腫瘤轉移[14]；淋巴細胞可以直接殺滅腫瘤細胞，誘導腫瘤細胞死亡，改變腫瘤微環境抑制腫瘤生長，抑制腫瘤的局部浸潤及遠處轉移[15]。

綜上所述，單獨檢測NLR、 PLR、Cyfra211對食管鱗癌和食管高級別上皮內瘤變有一定診斷價值，而LMR和CEA對于鑒別食管鱗癌及食管高級別上皮內瘤變無鑒別價值。CEA 鑒別診斷能力差，考慮CEA在早期即可表達但和疾病發展程度無明顯相關性。聯合檢測PLR+Cyfra211 可提高鑒別診斷價值。