溫陽解郁法治療腎虛肝郁型更年期抑郁癥療效及對患者神經內分泌和睡眠的影響

劉銀姣，鄭伯媛，趙素玲，崔翠林

(河南中醫藥大學第一附屬醫院,鄭州 450000)

更年期抑郁癥是女性圍絕經期常見情緒障礙性疾病，患者臨床表現為腰膝酸軟、畏寒肢冷、性欲減退、精神萎靡等[1]。本病早期若未給予足夠重視，隨著病程的進展，患者精神狀態會逐漸惡化，不僅嚴重降低生活質量，還可誘發代謝綜合征、心血管疾病等多種并發癥[2]。目前更年期抑郁癥西醫的主要治療手段有抗抑郁治療和激素替代療法等，其中常用藥物以5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)及雌激素制劑等為主，但西藥治療的效果有限，且不宜長期服用[3]。

1項Meta分析[4]表明，圍絕經期抑郁癥采取中醫藥治療的療效優于西藥治療且副作用少，在安全性上亦優勢突出。中醫認為，腎陽虛衰、肝失疏泄、氣機郁滯是更年期抑郁癥的中醫基本病機，因此筆者結合多年臨床經驗，以溫陽解郁法進行辨證論治。故本研究以河南中醫藥大學第一附屬醫院2015年1月至2017年12月收治的更年期抑郁癥患者為研究對象，探討更年期抑郁癥(腎虛肝郁證)應用溫陽解郁法治療的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年12月河南中醫藥大學第一附屬醫院收治的100例女性更年期抑郁癥患者，年齡45～55歲，平均年齡(49.2±3.0)歲；抑郁病程6個月～5年，平均病程(2.8±0.7)年；漢密頓抑郁量表17項(HAMD-17)17～24分，平均評分HAMD-17(20.2±1.7)分；絕經73例，未絕經27例。采用隨機數字表法將此100例患者隨機分成觀察組和對照組各50例。其中觀察組年齡46～55歲，平均年齡(49.4±2.5)歲；抑郁病程9個月～5年，平均病程(2.9±0.8)年；HAMD-17評分18～24分，平均評分HAMD-17(20.4±1.9)分；絕經38例，未絕經12例。對照組年齡45～54歲，平均年齡(49.1±3.2)歲；抑郁病程6個月～5年，平均病程(2.7±0.6)年；HAMD-17評分17～23分，平均評分HAMD-17(19.8±1.6)分；絕經35例，未絕經15例。本研究經河南中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會同意，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：符合《中華婦產科學》(第三版/下冊)中制定的更年期抑郁癥西醫診斷標準[5]，符合《中醫內科常見病診療指南中醫病證部分》中制定的郁病腎虛肝郁證的中醫辨證標準[6]；HAMD-17評分為17～24分；女性年齡45～55歲；入組前未用藥或停用SSRIs、雌激素制劑、疏肝解郁類中藥或中成藥等相關藥物≥3個月者；自愿受試且簽署知情同意書；具備一定的閱讀能力。排除標準：有自殺傾向者；過敏體質或對多種藥物過敏者；既往有中風、靜脈炎病史或藥物濫用、酗酒史者；合并心臟病、子宮內膜增生、良性或惡性腫瘤或癲癇等患者；依從性較差，無法積極配合治療者；有精神分裂、焦慮癥等精神疾病史者；合并嚴重肝腎功能不全或血液系統疾病者；有子宮或卵巢手術史者。

1.2 治療方法

每位患者均采取相同的基礎治療，包括規律起居、堅持體育鍛煉、增加人際交往等。對照組在此基礎上給予鹽酸帕羅西汀片(浙江華海藥業，規格20 mg/片，產品批號140901、160503)+戊酸雌二醇片(廣州拜耳醫藥保健，規格1 mg/片，產品批號20140810)治療。具體為口服鹽酸帕羅西汀片20 mg/d，于每日早餐時頓服，口服戊酸雌二醇片1 mg/d，于每天晚餐后30 min服用。觀察組在對照組基礎上，給予溫陽解郁方治療：生黃芪、巴戟天各20 g，白芍15 g，制附子、干姜、郁金、白術、桂枝、玫瑰花、杜仲各10 g，柴胡8 g，炙甘草6 g，細辛3 g，每日1劑，由我院煎藥室統一標準化制作為150 mL/袋(每劑煎取2袋)，每次1袋，于早晚分2次內服。腰膝酸軟甚者加補骨脂9 g、制附子、桂枝增至15 g；畏寒肢冷甚者加黨參10 g、干姜增至15；煩躁易怒甚者加磁石15 g，2組均連續治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效判定標準[7]臨床痊愈：癥狀體征(如腰膝酸軟、性欲減退、精神萎靡、煩躁易怒等)消失或基本消失，癥狀積分減少(N)≥95%；顯效：以上癥狀明顯改善，70%≤N<95%；有效：腰膝酸軟、精神萎靡等癥狀均有好轉，30%≤N<70%；無效：N<30%，上述癥狀均未有改善。總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)/總例數。

1.3.2 神經內分泌指標測定 已絕經患者于治療前及治療8周后各抽取1次晨起空腹肘靜脈血(6 mL/次)，未絕經者的2次靜脈血樣本采集時間分別定在治療前后的末、首次月經結束后的7～10 d內，將每位患者每次6 mL的肘靜脈血離心取上清液后均分為2份，分別用于檢測內分泌指標(雌二醇E2)和單胺類神經遞質(多巴胺DA)水平；儀器為全自動生化分析儀(德國Erba，型號XL-640)，E2運用化學發光法測定，采取酶聯免疫法檢測DA。

1.3.3 匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)[8]用于綜合評估患者睡眠質量；PSQI主要由睡眠質量、睡眠時間、睡眠障礙等7個維度(共18個計分自評條目)構成，每個維度均采用4級計分(即0～3分)，故PSQI總分為0～21分，且睡眠質量越佳則總分越低。

1.3.4 不良反應監測 用藥后詳細記錄所有患者藥物副反應(包括腹瀉、厭食、惡心、頭痛等)的發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

表1顯示，觀察組總有效率94.0%(47/50)，明顯高于對照組[80.0%(40/50)，P<0.05]。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組神經內分泌指標和PSQI評分比較

表2顯示，2組治療后血清E2、DA濃度均顯著增高(P<0.05)，PSQI總分均顯著減少(P<0.05)；且觀察組改善更顯著(P<0.05)。

2.3 2組不良反應比較

表3顯示，與對照組[10.0%(5/50)]比較，觀察組不良反應率為6.0%(3/50)，差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 2組神經內分泌指標和PSQI評分比較(分，

注：與對照組治療后比較：*P<0.05

表3 2組不良反應比較

3 討論

更年期抑郁癥病因復雜，可能是心理、生物及社會因素共同作用的結果。1項報道[9]表明，性激素+抗抑郁藥聯合用藥方案是目前西醫治療更年期抑郁癥的常用手段，且療效顯著優于兩者單用治療。戊酸雌二醇片為雌激素類藥物，本品主要可通過調節神經遞質中氨基酸水平，對腦生物化學產生影響，繼而起到改善抑郁患者精神癥狀的效果；鹽酸帕羅西汀片屬SSRIs，主要能通過抑制NE或5-羥色胺(5-HT)的再攝取，提高NE或5-TH在突觸間隙中的濃度進而發揮抗抑郁作用；以上2種藥物聯合使用在治療更年期抑郁癥中能通過各自不同的作用環節，發揮協同作用。

更年期抑郁癥屬于中醫學“郁病”“絕經前后諸證”等范疇。中醫認為女性步入中年腎陽日衰，陽虛陰盛，天癸將竭，沖任虧虛，月事漸枯；腎藏精則主一身之陰陽，肝藏血而主疏泄，肝腎同源，腎陽虛衰必致肝失濡養引起氣機郁滯，故而發為本病[10]。因此腎虛肝郁是女性更年期抑郁癥的中醫基本病機，其治則應以溫陽解郁法為主。本研究自擬溫陽解郁方是以清·高鼓峰《醫宗己任編》卷六中古方滋水清肝飲為基礎方化裁而來，方中桂枝有溫經通脈、發汗解肌之功效，可補上焦衛之宗陽，干姜有回陽通脈、溫中散寒之功，能補中焦脾之中陽，而巴戟天有補腎陽、壯筋骨之效，可用于溫補下焦腎之元陽，此三者共為君藥；生黃芪能補一身之氣，兼有升陽之功，白芍具有養血柔肝之功效，制附子可用于逐風寒濕邪、補火助陽，郁金、玫瑰花均有利于清心解郁、行氣化瘀，杜仲亦有補肝腎、強筋骨之效，此六者共為臣藥；白術具有燥濕、和中之效，而柴胡具備升陽、疏肝之功，細辛則利于解表散寒通竅，此三者共為佐藥；炙甘草為使藥，用于調和諸藥，全方共奏益氣養血、溫陽解郁之功效。本研究中，觀察組總有效率較對照組明顯提高，提示腎虛肝郁型更年期抑郁癥采用溫陽解郁法輔助治療對緩解患者癥狀更有幫助。另外本研究中患者藥物副作用均為輕微癥狀，且發生率都不高，可見更年期抑郁癥患者對中醫輔助療法的耐受性較高。

DA屬于單胺類遞質，與睡眠、情緒、疼痛等諸多生理反應有關。文獻[11]稱，抑郁癥的發生發展與DA等腦內神經遞質失調密切相關，外周血中DA含量可間接反映其在大腦內的濃度；抑郁癥患者大腦整體功能降低，呈現為DA等神經遞質表達處于抑制狀態。更年期婦女內分泌失調，出現E2水平降低。本研究中觀察組治療后以上生化指標的血清濃度較對照組同期顯著增高，說明采用溫陽解郁法治療更年期抑郁癥腎虛肝郁證對調節患者神經內分泌系統功能更有利。現代藥理研究證實，巴戟天中巴戟天寡糖可通過調節突觸可塑性、影響神經營養因子通路等途徑發揮抗抑郁作用[12]；白芍提取物能明顯提高腦內5-HT、DA等單胺類神經遞質含量，并抑制上述遞質的再攝取，起到調節中樞神經系統的效果[13]；白術亦可通過減輕神經細胞損傷，提高PC12細胞活性與降低其凋亡，綜合調控神經-免疫-內分泌系統(如調節突觸可塑性、神經遞質的合成及分布)等方式，發揮抗抑郁活性[14]。

更年期抑郁癥受情緒障礙、內分泌功能紊亂等因素影響，導致患者普遍存在睡眠障礙，表現為入睡困難、晨間早醒等[15]。PSQI是由Buysse等于1989年編制而成，具有較高的特異度及靈敏度且簡單易行，現已廣泛用于綜合評價失眠患者的睡眠質量。本研究中2組患者治療后PSQI總分比較，觀察組顯著更低，說明更年期抑郁癥(腎虛肝郁證)給予溫陽解郁法輔助治療，在改善患者整體睡眠質量效果方面更突出。究其原因，可能與自擬溫陽解郁方中以下中藥材的藥理作用有關，如生黃芪可能通過改善腦神經代謝、增加腦組織供血等延長睡眠時間[16]；柴胡有效成分柴胡皂苷C能明顯增加入睡率、縮短入睡潛伏期、延長睡眠時間等起到催眠作用[17]。

綜上所述，更年期抑郁癥(腎虛肝郁證)應用溫陽解郁法治療能明顯減輕患者癥狀，糾正神經內分泌功能紊亂，改善睡眠，其療效確切、安全可靠。但對于中醫輔助治療方案的具體作用機制及長期有效性和安全性，仍需大型循證醫學研究加以證實。