PCOS患者TSH與性激素和胰島素抵抗的關聯性研究

(浙江省舟山市婦幼保健院婦產科，浙江 舟山 316000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一組以高雄激素血癥、卵巢多囊、慢性無排卵為主要表現的內分泌癥候群[1]，常見于育齡期婦女，以多毛、痤瘡、月經稀少或閉經、不孕、卵巢增大、胰島素抵抗等為主要臨床表現。實驗室檢查血清雄激素、促黃體激素/卵泡刺激素(LH/FSH)、催乳素(PRL)、恒定雌激素水平(E1/E2)等升高，腹腔鏡下常見卵巢中多個囊性卵泡伴間質增生[2]。發病機制至今未明，考慮與基因及環境相關。甲狀腺激素和促甲狀腺激素水平異常可影響女性代謝及生殖系統功能。促甲狀腺激素水平異常者，相當一部分合并月經稀發、閉經、卵巢囊性變、慢性無排卵等癥狀。有研究表明，PCOS患者有嚴重高雄激素血癥、胰島素抵抗時易合并甲狀腺功能減退[3]，考慮為患者體內激素水平紊亂、脂質代謝異常及高胰島素血癥等干擾甲狀腺功能所致。卵巢存在部分甲狀腺激素受體，甲狀腺激素可通過受體干擾卵巢功能，影響卵泡正常生長，導致排卵異常、不孕、月經紊亂等癥狀[4]。同時，甲狀腺激素可負反饋作用于下丘腦及垂體，影響下丘腦-垂體-性腺軸激素的分泌，并影響性激素水平。本研究旨在探討促甲狀腺激素和甲狀腺激素水平在PCOS患者中的表達及其與性激素、胰島素抵抗的相關性。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇舟山市婦幼保健院2016年1月至2017年12月婦科門診收治的239例PCOS患者為病例組，平均年齡為29.5歲(18～40歲)，平均體重52.0kg(49.3～72.1kg)，平均體質量指數(BMI)為22.3kg/m2(18～31kg/m2)；平均腰臀比0.72(0.64～0.87)；從體檢中心征集123名健康女性為對照組，平均年齡28.7歲(18～42歲)，平均體重51.6kg(48.1～70.4kg)；平均BMI為21.7kg/m2(17～30kg/m2)。兩組的年齡、體重、BMI和腰臀比等一般資料均有可比性(均P>0.05)。

1.2入組標準

符合荷蘭鹿特丹2003年發布的PCOS診斷標準[5]：①無排卵或僅偶發排卵；②實驗室檢查提示排除腫瘤、Cushing、先天性腎上腺皮質增生等因素之外的雄性激素升高；③腹部彩超查見卵巢體積>10mL，一側或多側卵巢存在超過多個(≥12)直徑2～9mm的卵泡。符合以上其中兩項既診斷為PCOS。同時，排除卵巢早衰、高泌乳素血癥、低促性腺激素釋放激素(GnRH)血癥、口服避孕藥禁忌癥狀者；排除合并高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、肝腎功能障礙等；排除最近3個月有激素治療史者；無吸煙、飲酒嗜好；患者及家屬知情并簽署同意書，經醫院倫理協會批準實施。

1.3 研究方法

病例組與對照組均于月經周期第5日(閉經者隨機選擇時間)抽取空腹8h外周靜脈血。以化學發光法檢測血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺素(FT3)、游離甲狀腺激素(FT4)、總三碘甲腺原氨酸(TT3)、總甲狀腺素(TT4)、睪酮(T)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、空腹胰島素(FIN)水平；以葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FBG)；以穩定模型計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=[(FBG×FIN)/22.5][6]，并計算LH/FSH值。

1.4觀察指標

①比較病例組和對照組TSH、FT3、FT4、TT3、TT4的表達情況的差別；②根據TSH濃度將病例組分為TSH低水平組(<2.5mIU/L)，TSH中水平組(2.5～4.0mIU/L)和TSH高水平組(>4.0mIU/L)。比較三組PCOS患者激素水平、血糖和胰島素抵抗等指標的差異。

1.5統計學方法

2結果

2.1病例組與對照組甲狀腺功能水平比較情況

病例組TSH水平顯著高于對照組(P<0.05)，FT3、FT4、TT4水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(均P<0.05)；兩組TT3水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 PCOS病例組與對照組TSH、FT3、FT4、TT3、TT4水平的比較

2.2 PCOS病例不同TSH水平的性激素表達情況

在PCOS病例TSH低、中、高水平三組間的比較中，其LH水平、LH/FSH值比較差異均有統計學意義，且TSH高水平組的LH水平、LH/FSH值顯著低于TSH低水平組(均P<0.05)；但三組間 T、FSH、E2水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 PCOS病例不同TSH水平的性激素水平比較

注：*與TSH低水平組比較，P<0.05。

2.3 PCOS病例不同TSH水平的胰島素抵抗情況

在PCOS病例TSH低、中、高水平三組間的比較中，其FBG、FIN水平的差異均無統計學意義(均P>0.05)，但HOMA-IR指數在三組間的差異有統計學意義，其中TSH高水平組顯著高于TSH低水平組(P<0.05)，見表3。

表3 PCOS病例不同TSH水平的血糖和胰島素及胰島素抵抗比較

注：*與TSH低水平組比較，P<0.05。

2.4PCOS病例的TSH水平與性激素及胰島素抵抗的相關情況

PCOS病例的TSH水平與LH表達及LH/FSH值均呈負相關(均P<0.05)，與HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，而與T、FSH、E2、FBG、FIN無明顯相關性(均P>0.05)，見表4。

表4PCOS病例的TSH水平與性激素及胰島素抵抗的相關性

3討論

3.1胰島素抵抗為PCOS發病的重要原因

PCOS的主要診斷依據是卵巢來源的高雄激素血癥，伴有多毛、痤瘡、閉經、不孕等癥狀。相關研究顯示，PCOS患者體內GnRH分泌頻率異常，導致LH分泌顯著增多、FSH分泌相對減少，高濃度的LH可刺激卵巢泡膜細胞功能亢進，分泌大量雄性激素，導致多毛、痤瘡、卵泡數量增多、卵巢體積增大等臨床表現[7]。同時PCOS患者體內高雄激素導致胰島素樣生長因子(IGF)水平降低[8]，且IGF結合蛋白合成增加，使游離IGF顯著減少，FSH不足，顆粒細胞芳香化酶激活受阻，E2合成減少，無法正常選擇優勢卵泡，導致月經紊亂等發生。此外，大量研究證明，胰島素抵抗為PCOS發病的重要原因[9]，PCOS患者體內葡萄糖轉運障礙，胰島素受體蛋白活性減弱，導致胰島素在PCOS患者體內作用下降，無法及時下調血糖濃度，胰島β細胞功能亢進，代償性分泌胰島素，引起胰島素抵抗[10]，且胰島素可通過多種途徑刺激卵巢分泌雄性激素，進一步加重性激素水平紊亂。

3.2甲狀腺功能異常與生殖內分泌密切相關

甲狀腺功能減退與亞臨床甲狀腺功能減退為成年女性高發病[11]。根據病變部位可分為：原發性甲減、繼發性甲減(中樞性)、甲狀腺激素抵抗等不同類型。原發性甲減實驗室檢查[12]可見血清TSH升高、FT4、TT4升高，亞臨床甲減實驗室檢查可見血清TSH升高，FT4、TT4變化不明顯(TSH正常參考值為0.4～2.5mIU/L)。本研究結果顯示PCOS患者體內TSH呈高表達，FT3、FT4、TT4呈低表達。甲狀腺功能減退可通過多器官作用改變機體內分泌水平，與女性生殖系統內分泌器官密切相關。下丘腦-垂體-性腺軸受多重因素影響[13]，下丘腦分泌GnRH經垂體門脈系統作用于垂體，調節垂體分泌性腺激素，經血液循環到達生殖系統調節LH、FSH、雄性激素及雌性激素等水平，性激素水平可反饋影響下丘腦與垂體的激素分泌。同時下丘腦可分泌促甲狀腺激素釋放激素(TRH)，并刺激垂體分泌TSH，經血液循環作用于甲狀腺，調劑甲狀腺激素分泌。下丘腦與垂體亦受甲狀腺激素反饋調節[14]，當TSH水平異常可影響下丘腦功能，導致下丘腦-垂體-性腺軸功能異常。相關研究顯示，女性甲狀腺功能異常患者多數存在月經周期不規律、月經稀發、子宮不規則出血等癥狀，部分存在卵巢多囊樣改變[15]。本研究結果顯示，病例組PCOS患者中TSH水平正常組的LH、LH/FSH值顯著高于TSH水平異常的患者，且TSH水平與LH表達及LH/FSH值呈負相關，間接說明PCOS患者TSH水平與LH水平、LH/FSH值呈負相關，而與T、FSH、E2水平無相關性。

3.3多囊卵巢綜合征患者的促甲狀腺激素與性激素和胰島素抵抗的關聯

甲狀腺功能異常患者常伴有血糖水平異常及脂質代謝紊亂[16]，考慮與胰島素抵抗及胰島細胞受損相關。相關研究顯示，超過60%的PCOS患者發病與胰島素抵抗相關，合并甲減患者TSH水平升高，胰島素抵抗程度顯著增加[17]。本研究結果顯示，PCOS患者中FBG、FIN水平與TSH水平無明顯相關性，但TSH水平正常的PCOS患者HOMA-IR低于TSH水平異常的患者，且TSH水平與HOMA-IR呈正相關，說明PCOS患者TSH水平越高胰島素抵抗程度越高。綜上所述，本研究發現PCOS患者體內TSH呈高表達，FT3、FT4、TT4呈低表達，且TSH水平與LH水平、LH/FSH值呈負相關，與T、FSH、E2水平無相關性，與HOMA-IR呈正相關。但是本研究樣本量有限，胰島素及性激素檢測可能存在部分誤差，因此，需積累樣本提高檢測技術行進一步研究。